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Cada ampolleta de 5 ml de ORTHOCLONE OKT3 contiene: 5 mg (1 mg/ml) de muromonab CD3 (anticuerpo monoclonal de origen murino dirigido contra el complejo CD3 de los linfocitos T humanos) en una solución amortiguada con pH 7.0 ± 0.5 de aspecto claro e incoloro; excipientes: fosfato de sodio monobásico 2.25 mg; fosfato de sodio dibásico 9.0 mg; cloruro de sodio 43 mg, polisorbato 80 (1 mg); agua para inyectables csp 5 ml.
ORTHOCLONE OKT3 (muromonab CD3) solución estéril, es un anticuerpo monoclonal de origen murino contra el antígeno T3 (CD3) de los linfocitos humanos que funciona como un inmunosupresor. Debe ser usado en forma endovenosa únicamente. El anticuerpo es una inmunoglobulina IgG2a purificada bioquímicamente, con una cadena pesada de aproximadamente 50,000 daltons y una cadena liviana de aproximadamente 25,000 daltons.
Está dirigido contra una molécula de 20,000 daltons en la superficie del linfocito T humano, la cual es esencial para las funciones del mismo. Debido a que se trata de una preparación de anticuerpos monoclonales ORTHOCLONE OKT3 es un producto homogéneo y reproducible con reactividad consistente y mensurable contra las células T humanas pero desprovisto de reactividad contra otras células del organismo.
ORTHOCLONE OKT3 está indicado para tratar la reacción de rechazo aguda en pacientes con trasplante renal.
Estudios clínicos aleatorios controlados han demostrado que ORTHOCLONE OKT3 es significativamente más efectivo que la terapia convencional con altas dosis de corticoides en la reversión del rechazo agudo de un trasplante renal.
En un estudio se incluyeron 172 pacientes evaluables que estaban sufriendo una crisis aguda de rechazo a un trasplante renal de origen cadavérico.
Fueron tratados 62 pacientes diariamente con ORTHOCLONE OKT3 por un promedio de 14 días reduciéndose concomitantemente la dosis de mantenimiento de azatioprina y corticoides y 60 pacientes fueron tratados convencionalmente con altas dosis de corticoides. ORTHOCLONE OKT3 revirtió 94% de las reacciones de rechazo, mientras que los corticoides lo hicieron en 75% (p = 0.006). La sobrevida del injerto al año fue de 62% para ORTHOCLONE OKT3 y de 45% para los corticoides (p = 0.04). A los 2 años estos valores fueron de 56 y 42% respectivamente (p = 0.0006).
La sobrevida de los pacientes al año y dos años no fue significativamente diferente entre los dos grupos, 85 y 75% para ORTHOCLONE OKT3, 90 y 85% para los tratados con altas dosis de corticoides.
En otros estudios clínicos abiertos adicionales, el porcentaje de reversión fue de 92% (n = 126) con ORTHOCLONE OKT3. ORTHOCLONE OKT3 también fue efectivo para revertir la reacción de rechazo en 65% de los casos (n = 225) en que el tratamiento con corticoides a dosis altas o globulina antilinfocítica fue ineficaz o estaba contraindicado. La dosis de otros inmunosupresores que se usan en forma concomitante con ORTHOCLONE OKT3 deberán ser disminuidos a niveles mínimos (ver Dosis y vía de administración).
- ORTHOCLONE OKT3 no debe ser usado en pacientes con hipersensibilidad a éste o cualquier otro producto de origen murino ni en pacientes con sobrecarga hídrica evidenciada por una placa radiográfica de tórax o un aumento de peso superior a 3% en la semana anterior a la administración de ORTHOCLONE OKT3.
- No debe administrarse a pacientes con historia de convulsiones o con predisposición a padecerlas.
La documentación de las reacciones adversas experimentadas con ORTHOCLONE OKT3 han sido inicialmente recopiladas en estudios clínicos incluyendo pacientes con episodios de rechazo a trasplante renal de origen cadavérico. Dichos pacientes estaban recibiendo simultáneamente dosis bajas de inmunosupresores generalmente azatioprina y corticoides, etc.
Comparados con los que recibieron tratamientos convencionales, los pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3 experimentaron un mayor número de reacciones adversas durante los primeros dos días de tratamiento. Durante este periodo la mayoría de los pacientes presentó fiebre (73%) de los cuales en 2% fue de 40°C o mayor y escalofríos (57%).
Otras reacciones adversas con una frecuencia mayor a 8% fueron: Disnea (21%); dolor torácico (14%); vómitos (13%); sibilancias (11%); diarrea (10%) y temblores (10%).
Estas mismas reacciones adversas se han observado en estudios clínicos abiertos posteriores.
En menos de 2% se reportaron casos de edema pulmonar severo potencialmente fatal, luego de la primera dosis y siempre asociados a una sobrehidratación. Es por lo tanto esencial que los pacientes que reciban ORTHOCLONE OKT3 no estén sobrehidratados y reciban un control médico especial durante las 48 horas posteriores a la primera administración. La primera dosis debe ser administrada como se detalla en la sección Dosis y vía de administración.
La incidencia de infecciones en pacientes que recibieron ORTHOCLONE OKT3 no fue estadísticamente diferente a la observada en los que recibieron corticoides en altas dosis. Las infecciones más comunes fueron citomegalovirus (19%) y herpes simple (27%).
Otras infecciones severas fueron: Staphylococcus epidermidis (4.8%); Pneumocystis carinii (3.1%); Legionella (1.6%), Cryptococcus (16.6%); Serratia (1.6%); y bacterias gramnegativas (1.6%).
Hubieron otros casos en que la relación causal con el tratamiento no pudo ser determinada. Estos fueron anafilaxia (1 paciente); enfermedad del suero (2 pacientes) y linfoma (2 pacientes).
Este paciente también recibió corticoides, ciclosporina, metotrexato y globulina antilinfocítica. Un paciente tratado con ORTHOCLONE OKT3 pro rechazo de trasplante renal, desarrolló un linfoma generalizado 3 semanas después de haber recibido 3 días de tratamiento con ORTHOCLONE OKT3. Este paciente también recibió corticoides en altas dosis, ciclosporina, globulina antilinfocitaria y azatioprina.
No se han determinado aún el riesgo de incremento de incidencia a largo plazo de linfomas u otras neoplasias.
Las reacciones en el SNC se han reportado aproximadamente en 1% de 40,000 pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3, los que pueden además presentar fallas multisistémicas o complicaciones posquirúrgicas, no relacionadas con el producto.
Las siguientes experiencias adversas se han reportado durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3, aún después de la primera dosis, presumiblemente como resultado de la activación de las células T y la liberación subsecuente de citoquinas:
Encefalopatía:
Los síntomas incluyeron: Trastornos de la conciencia, confusión, alucinaciones, psicosis (delirio), cambios de humor, hipotonía difusa, hiperreflexia, mioclonía, temblor, movimientos involuntarios, convulsiones motoras mayores y debilidad difusa.
Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con encefalopatía tenían meningitis aséptica coexistente.
Los efectos neurológicos adicionales siguientes se han reportado en menos de 1% de los pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3: Ceguera, alteraciones de la visión, cuadri o para/paresia o plegía, accidentes cerebrovasculares, afasia, hemorragia subaracnoidea, ataques isquémicos transitorios, parálisis del VI par craneal y pérdida de la audición. Cada uno de estos ocurrió muy raramente y su patogenia es aún incierta.
Otros eventos neurológicos observados en pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3 incluyen: encefalopatía post-terapia con o sin alteraciones metabólicas coexistentes, meningitis post-terapia, trastornos linfoproliferativos del SNC e infecciones; ya que en estos pacientes habitualmente coexisten múltiples y muy serios problemas médicos y han estado recibiendo concomitantemente otras múltiples medicaciones. La asociación de estos eventos, si es que existiera con el tratamiento de ORTHOCLONE OKT3, no es clara en modo alguno.
Las experiencias adversas clínicas en el SNC que ocurrieron en los estudios clínicos o reportados desde que la droga ha estado en el mercado y agrupados por sistema corporal son:
Nervioso/psiquiátrico: Encefalopatía, reacciones psicóticas (delirio), meningitis, edema cerebral, convulsiones, letargo/estupor/coma, cefalea, confusión, estado mental alterado, conciencia alterada,desorientación, alucinaciones, agitación/agresividad, cambios de humor, hipotonía, hiperreflexia, mioclonía, asterixis, movimientos involuntarios, infecciones del SNC, accidentes cerebrovasculares, hemorragia subaracnoidea, ataques isquémicos transitorios, debilidad.
Organos de los sentidos: Ceguera, visión borrosa, diplopía, pérdida de la audición, tinnitus, vértigo, parálisis del VI par craneal, fotofobia, conjuntivitis.
Basados en el análisis de estos datos nuestras recomendaciones son las siguientes:
- Ya que los signos o síntomas de encefalitis, meningitis, convulsiones y edema cerebral con o sin cefalea, han sido típicamente reversibles, (a menudo se resuelven sin discontinuar el tratamiento), la decisión en cuanto a continuar el uso de ORTHOCLONE OKT3, debe considerar la indicación por la que el paciente está siendo tratado y los riesgos contra los beneficios de las alternativas disponibles para él.
- Es aconsejable monitorear y valorar cuidadosamente cualquier manifestación clínica de toxicidad neurológica, ya que algunos eventos pudieran ser irreversibles.
- Administrar una inyección de metilprednisolona IV, a razón de 8 mg/kg, de 1 a 3 horas antes de la primera inyección de ORTHOCLONE OKT3, a menos que hubiera alguna contraindicación para su empleo.
- Monitorear más de cerca a los pacientes en terapia con ORTHOCLONE OKT3 en los grupos siguientes: aquellos con sospecha o alteración conocida del SNC (por ejemplo: historia de convulsiones, etc.) o antecedentes de situaciones patológicas que se han asociado con problemas neurológicos, o aquellos que concomitantemente reciben medicamentos que por sí mismos pueden afectar al SNC.
- La valoración (diagnóstico diferencial) de cualquier evento neurológico en pacientes bajo tratamiento con ORTHOCLONE OKT3, debe tomar en cuenta lo mencionado en el inciso anterior. El manejo deberá ser de acuerdo a las normas adecuadas de la práctica médica. Los pacientes deben ser advertidos de estos riesgos.
- Finalmente, la valoración de la patogenia de estos eventos es muy difícil y se encuentra aún en revisión.
ORTHOCLONE OKT3 se presenta como solución estéril en envases conteniendo 5 ampollas de 5 ml. Cada ampolla contiene 5 mg de muromonab CD3.
La dosis recomendada de ORTHOCLONE OKT3 para el tratamiento del rechazo agudo de trasplante renal es de 5 mg/día, durante 10 a 14 días aplicado en forma de bolos intravenosos en menos de un minuto, evitando su administración en soluciones que contengan otros medicamentos. El tratamiento debe comenzar una vez que se haya diagnosticado la reacción de rechazo.
Los pacientes deben ser controlados rigurosamente durante las 48 horas posteriores a la primera administración.
Para disminuir la incidencia de reacciones a la primer dosis se aconseja especialmente la aplicación endovenosa de 8.0 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona antes de administrar ORTHOCLONE OKT3 y 100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, 30 minutos después de administrar ORTHOCLONE OKT3 por la misma vía.
Puede también administrarse concomitantemente con ORTHOCLONE OKT3, paracetamol y antihistamínicos para disminuir las reacciones a la primera dosis.
La temperatura del paciente no debe exceder de 37.8°C en el momento de la primera administración de ORTHOCLONE OKT3 (ver tabla 1).
La terapia convencional inmunosupresora deberá reducirse durante la administración de ORTHOCLONE OKT3 a una dosis total diaria de prednisolona de 0.5 mg/kg y de azatioprina de 25 mg. Los estudios preliminares realizados hasta el momento sugieren que durante el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3 el uso de ciclosporina deberá reducirse o suspenderse. La inmunosupresión de mantenimiento deberá reducirse o suspenderse y reiniciarse aproximadamente tres días antes de finalizar el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.
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Tabla 1. Sugerencias para prevenir y tratar las reacciones a la primera dosis de ORTHOCLONE OKT3 |
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Reacción adversa |
Medidas preventivas paliativas |
Tratamiento de soporte |
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1. Edema pulmonar severo |
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2. Fiebre/escalofríos |
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3. Síntomas respiratorios |
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Instrucciones para la administración:
- Los productos para uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas y decoloración antes de su administración. Debido a que ORTHOCLONE OKT3 es una solución proteica, puede presentar algunas finas partículas translúcidas que se ha comprobado no afectan su potencia.
- La jeringa se debe cargar con ORTHOCLONE OKT3 a través de un filtro de baja adhesividad a productos proteicos de 0.2 ó 0.22 uM, luego desechar el filtro y colocar la aguja para administración endovenosa en bolo.
- ORTHOCLONE OKT3 debe administrarse endovenosamente en forma de bolos en menos de un minuto. No se debe administrar por infusión ni conjuntamente con otras drogas en solución.
Uso en pediatría: La seguridad y efectividad en niños no ha sido aún establecida, sin embargo niños con un límite inferior de edad de 2 años han recibido ORTHOCLONE OKT3 sin experimentar reacciones adversas inesperadas.