SOLUCIÓN INYECTABLE

Experiencia de los ensayos clínicos en linfomas no Hodgkin:

Monoterapia con MABTHERA^®: Los datos recogidos a continuación se basan en 356 pacientes tratados con MABTHERA^® en monoterapia. La mayoría de los pacientes recibieron 4 dosis de 375 mg/m² de MABTHERA^® con periodicidad semanal. Entre ellos había 39 pacientes con enfermedad voluminosa (lesiones ≥ 10 cm) (ver Tratamiento inicial de la enfermedad voluminosa, con 4 dosis con (una semana)) y 58 pacientes que recibieron más de una aplicación de MABTHERA^® (60 retratamientos) (ver Retratamiento, con 4 dosis (una por semana)). Además 37 pacientes recibieron ocho dosis de 375 mg/m² (ver Tratamiento inicial, con 8 dosis (una por semana)) y 25 pacientes recibieron 4 dosis distintas de 375 mg/m² y dosis únicas de hasta de 500 mg/m² en estudios de fase I.

Los eventos adversos (EA) enumerados a continuación  estuvieron considerados por el investigador, como relacionados con MABTHERA^® o de relación desconocida con MABTHERA^®, y se notificaron durante el tratamiento o hasta 12 meses después del tratamiento. Los EA se graduaron de acuerdo al criterio de 4 grados de toxicidad común del National Cancer Intitute (NCI) de los EE.UU.

 

Tabla 9. Resumen de los eventos adversos reportados en ≥ 5% de los 356 pacientes que recibieron MABTHERA® como monoterapia en estudios clínicos
	Todos los grados		grados 3 y 4
Sistema corporal:
Evento adverso	N	%	N	%
Cualquier evento adverso	324	91.0	63	17.7
Cuerpo como un todo:
Fiebre	172	48.3	2	0.6
Escalofríos	113	31.7	8	2.2
Astenia	64	18.0	1	0.3
Cefalea	45	12.6	2	0.6
Irritación de garganta	27	7.6	—	—
Dolor abdominal	25	7.0	2	0.6
Sistema cardiovascular:
Hipotensión	35	9.8	3	0.8
Sistema digestivo:
Náusea	61	17.1	1	0.3
Vómito	24	6.7	1	0.3
Sistema linfático y hemático:
Leucopenia	44	12.4	10	2.8
Neutropenia	40	11.2	15	4.2
Trombocitopenia	34	9.6	6	1.7
Alteraciones metabólicas y nutricionales:
Angioedema	38	10.7	1	0.3
Hiperglicemia	19	5.3	1	0.3
Sistema musculoesquelético:
Mialgia	29	8.1	1	0.3
Artralgia	21	5.9	2	0.6
Sistema nervioso:
Mareos	26	7.3
Sistema respiratorio:
Broncoespasmo	28	7.9	5	1.4
Rinitis	26	7.3	1	0.3
Tos severa	18	5.1	1	0.3
Piel y anexos:
Prurito	44	12.4	1	0.3
Rash (erupción)	40	11.2	1	0.3
Urticaria	26	7.3	3	0.8

Los eventos adversos adicionales que ocurrieron en < 5% y ≥ 1% de los pacientes son listados abajo. El porcentaje de los pacientes con EA de grado 3 ó 4 se indica entre paréntesis. Se excluye de esta lista las infecciones que se comentan en forma separada más adelante.

• Los eventos adversos generales: Dolor de espalda (0.3%), dolor toráxico, dolor cervical, dolor tumoral, dolor, sofocos, malestar general y síndrome pseudogripal.
• Aparato cardiovascular: Hipertensión arterial (0.3%), taquicardia, arritmia (0.6%) e hipotensión ortostática.
• Aparato  digestivo: Diarrea, dispepsia, anorexia, disfagia (0.3%), estomatitis y estreñimiento.
• Sangre y sistema linfático: Anemia (1.1%).
• Metabolismo y nutrición: Edema periférico, edema facial, aumento de la LDH, hipocalcemia y adelgazamiento.
• Sistema musculoesquelético: Dolor (0.3%) e hipertonía.
• Sistema nervioso: Ansiedad, parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio y vasodilatación.
• Sistema respiratorio: Disnea (0.8%), dolor toráxico y enfermedad respiratoria.
• Piel y anexos: Sudoración  nocturna y sudoración.
• Organos de los sentidos: Trastornos de la secreción lagrimal, conjuntivitis, dolor de oído y acúfenos.

Los siguientes eventos adversos también fueron reportados (< 1%): Alteraciones de la coagulación, asma bronquial, trastorno pulmonar, bronquiolitis obliterante, hipoxia, distensión abdominal, dolor en el sitio de la infusión, bradicardia, linfadenopatía, nerviosismo, depresión y disgeusia.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante la primera infusión de MABTHERA^® se produjo en la mayoría de los pacientes un complejo sintomático relacionado con la infusión, consistente en fiebre y escalofríos. Otros síntomas frecuentes relacionados con la infusión han sido: Náuseas, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, broncoespasmo, disnea, angioedema, rinitis, vómitos, hipotensión, rubefacción y dolor donde se localizaba la enfermedad. Estas reacciones produjeron generalmente al cabo de 30 minutos a 2 horas de iniciada la primera infusión y se resolvieron reduciendo la velocidad de infusión de MABTHERA^® o interrumpiéndola y aplicando medidas de apoyo (suero fisiológico IV, difenhidramina y acetaminofeno). La incidencia de síntomas relacionados con la infusión descendió de 77% (7% de grado 3/4) con la primera infusión a aproximadamente 30% (2% de grado 3/4) con la cuarta infusión y al 14% (ninguno de grado 3/4) con la octava.

Infecciones: MABTHERA^® provocó una disminución de los linfocitos B en 70 a 80% de los pacientes, pero únicamente se asoció a una reducción de las inmunoglobulinas séricas en una minoría de los pacientes. Ocurrieron infecciones, independientemente de la valoración causal, en 30.3% de los 356 pacientes: 18.8% de ellos presentaron infecciones bacterianas: 10.4%, infecciones víricas; 1.4%, micosis, y 5.9% restante, infecciones de causa desconocida. En 3.9% de los pacientes se describieron infecciones graves (grado 3 ó 4), incluidas las septicemias: 1.4% durante el período de tratamiento, y 2.5% restante durante el período de seguimiento. Dado de que se trataba de estudios de un solo grupo, no pudo determinarse en que medida contribuyeron a ello MABTHERA^®, el LNH subyacente y el tratamiento antineoplásico previo.

Eventos adversos de tipo hematológicos: La trombocitopenia severa (grados 3 ó 4) se ha descrito en 1.7% de los pacientes, la neutropenia grave en 4.2% y la anemia grave en 1.1%. También se ha notificado un caso de anemia aplásica transitoria (aplasia pura de glóbulos rojos) y dos casos de anemia hemolítica posterior a la terapia con MABTHERA^®.

Eventos cardiovasculares: En 18.8% de los pacientes se describieron EA de tipo cardiovascular durante el período del tratamiento. Los más frecuentes fueron la hipotensión e hipertensión arterial. Dos pacientes (0.6%) presentaron arritmia grado 3 ó 4 (incluyendo las taquicardias ventricular y supraventricular) durante una infusión IV de MABTHERA^® y un paciente con antecedentes de infarto al miocardio presentó angina de pecho, que evolucionó a infarto al cabo de 4 días.

Subpoblaciones especiales:

Ancianos (≥ 65 años): Tanto la incidencia de cualquier efecto adverso como la incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fueron semejantes en los ancianos (N=94) y los pacientes más jóvenes (N=237) (88.3% versus 92.0% para cualquier efecto adverso y 16.0% versus 18.1% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

Enfermedad voluminosa: La incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes con enfermedad voluminosa (N=39) que en los pacientes sin enfermedad voluminosa (N=195; 25.6% frente 15.4%). La incidencia de cualquier efecto adverso fue semejante en ambos grupos (92.3% con  enfermedad voluminosa versus 89.2% sin enfermedad voluminosa).

Retratamiento: El porcentaje de los pacientes que presentaron algún efecto adverso y efectos adversos de grado 3 ó 4 tras el tratamiento con MABTHERA^® (N=60) fue semejante al descrito por pacientes tras la exposición inicial (N=203; 95.0% versus 89.7% para cualquier efecto adverso y 13.3% versus 14.8% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

MABTHERA^® asociado CVP: Los datos presentados a continuación corresponden a 321 pacientes de un estudio clínico de fase III aleatorizado en el que se comparó MABTHERA^® más CVP (R-CVP) con CVP solo (162 R-CVP, 159 CVP).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a tipo e incidencia de eventos adversos se hallaban principalmente en los eventos adversos típicos de MABTHERA^® en monoterapia.

Los eventos adversos clínicos de grado 3 ó 4 señalados a continuación se notificaron con una incidencia mayor ≥ 2% en los pacientes tratados con R-CVP que en el grupo de CVP, por cuya razón pueden ser atribuibles a R+CVP.  Los eventos adversos se clasificaron de acuerdo con la escala de cuatro grados de toxicidad común del National Cancer Intitute (NCI):

• Fatiga: 3.7% (R+CVP), 1.3% (CVP).
• Neutrocitopenia: 3.1% (R+CVP), 0.6% (CVP).

Reacciones relacionadas con la infusión: En 9% de todos los pacientes tratados con R-CVP se observaron signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (comienzo durante la infusión de MABTHERA^® o dentro del día siguiente, según la definición dada) importantes o potencialmente mortales (grados 3 y 4 de los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI). Estos resultados concuerdan con los observados durante la monoterapia y consistían en escalofríos, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, erupciones cutáneas sin especificar y rubor.

Infecciones: La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los grupos de tratamiento (33% R-CVP, 32% CVP). La mayoría de las infecciones comunes fueron de las vías respiratorias superiores y se notificaron en 12.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 16.4% de los que recibieron CVP; en la mayoría de los casos las infecciones consistieron en nasofaringitis.

Infecciones graves se notificaron en 4.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 4.4% de los que recibieron CVP. Durante este estudio no se notificó ninguna infección potencialmente letal.

Alteraciones hematológicas de laboratorio: Durante el tratamiento experimentaron neutrocitopenia de grado 3 ó 4 el 24% de los pacientes tratados con R-CVP y 14% de los que recibieron CVP. La proporción de pacientes con neutropenia de grado 4 era comparable en ambos grupos. Estos  eventos se notificaron como adversos y dieron lugar a la intervención médica en 3.1% de los pacientes tratados con R-CVP y 0.6% de los que recibieron CVP. Ninguna de las restantes alteraciones observadas se trató y todas desaparecieron sin intervención médica. Además, la incidencia mayor de neutropenia en el grupo con R-CVP no se acompañó de un aumento en el número de infecciones e infestaciones.

No se observaron diferencias relevantes entre lo dos grupos de tratamiento por lo que respecta a anemia de grado 3 y 4 (0.6% R-CVP) y trombocitopenia (1.2% en el grupo R+CVP y ningún evento notificado en el grupo CVP).

Acontecimientos cardíacos: La incidencia global de trastornos cardíacos en la población de estudio de la seguridad fue baja (4% R-CVP, 5% CVP), sin que hubiera diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento.

MABTHERA^® asociado a CHOP: En la tabla siguiente se muestran todos los efectos secundarios clínicos de grado 3 ó 4, incluidas las infecciones de grado 2, notificados en ≥ 2% de los pacientes en cualquiera de los dos grupos de tratamiento (CHOP solo o R-CHOP) en un estudio (clínico aleatorizado)  de seguridad (fase 3; n=398).

Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a los Criterios Comunes de toxicidad del National Cancer Institute of Canada (NCIC).

 

Tabla 10. Resumen de los eventos adversos de grado 3 y 4 (incluyendo las infecciones de grado 2), reportadas en ≥ 2% de los 398 pacientes en cualquier grupo de tratamiento (CHOP ó R-CHOP)
	Incidencia N (%)
	CHOP N=196	R-CHOP N=202
Cualquier evento adverso de grado 3 y 4 (incluyendo infecciones de grado 2)	148 (75.5)	164 (81.2)
Infecciones e infestaciones Bronquitis Infección del tracto urinario Neumonía Herpes zoster* Sepsis Choque séptico Infección del catéter Superinfección pulmonar Septicemia por estafilococo Bronquitis aguda* Infección pulmonar Sinusitis*	16 (8.2) 18 (9.2) 15 (7.7) 3 (1.5) 7 (3.6) 7 (3.6) 5 (2.6) 4 (2.0) 3 (1.5) 1 (0.5) 4 (2.0) —	24 (11.9) 20 (9.9) 11 (5.4) 8 (4.0) 4 (2.0) 4 (2.0) 4 (2.0) 5 (2.5) 5 (2.5) 5 (2.5) 2 (1.0) 5 (2.5)
Alteraciones del sistema linfático y hemático Neutropenia febril Neutropenia Anemia	47 (24.0) 10 (5.1) 10 (5.1)	46 (22.8) 11 (5.4) 9 (4.5)
Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino Disnea* Tos Rinitis Rinorrea	7 (3.6) 7 (3.6) 5 (2.6) 4 (2.0)	18 (8.9) 8 (4.0) 2 (1.0) 1 (0.5)
Alteraciones generales y alteraciones en el sitio de administración Pirexia Fatiga Deterioro general en la salud física Inflamación de la mucosa Temblor* Dolor torácico Síncope Enfermedad similar a la influenza Malestar Insuficiencia de órganos múltiples Astenia Edema en extremidades inferiores	34 (17.3) 14 (7.1) 10 (5.1) 5 (2.6) 2 (1.0) 4 (2.0) 4 (2.0) 3 (1.5) 4 (2.0) 4 (2.0) 1 (0.5) 1 (0.5)	26 (12.9) 9 (4.5) 10 (5.0) 8 (4.0) 7 (3.5) 4 (2.0) 3 (1.5) 4 (2.0) 2 (1.0) 2 (1.0) 4 (2.0) 4 (2.0)
Alteraciones gastrointestinales Vómito Dolor abdominal* Constipación Náusea Diarrea	13 (6.6) 9 (4.6) 8 (4.1) 9 (4.6) 5 (2.6)	8 (4.0) 13 (6.4) 6 (3.0) 4 (2.0) 5 (2.5)
Alteraciones vasculares Trombosis venosa profunda Hipotensión Hipertensión* Trombosis venosa	6 (3.1) 3 (1.5) 1 (0.5) 1 (0.5)	6 (3.0) 5 (2.5) 5 (2.5) 4 (2.0)
Alteraciones cardiacas Insuficiencia cardiaca Fibrilación atrial* Edema Pulmonar	11 (5.6) 1 (0.5) 2 (1.0)	9 (4.5) 5 (2.5) 4 (2.0)
Alteraciones del sistema nervioso Parestesia	2 (1.0)	5 (2.5)
Pruebas de laboratorio/gabinete Fracción de eyección anormal Cultivos de sangre positivos	4 (2.0) 4 (2.0)	4 (2.0) 1 (0.5)
Alteraciones del metabolismo y nutrición Anorexia	5 (2.6)	4 (2.0)
Alteraciones musculoesqueléticas, de tejido conectivo y de hueso Dolor de espalda	2 (1.0)	5 (2.5)
Alteraciones psiquiátricas Confusión	5 (2.6)	—
Alteraciones endócrinas Control inadecuado de la diabetes mellitus	4 (2.0)	2 (1.0)

* Los eventos adversos que fueron reportados con una mayor incidencia (≥ 2% de diferencia) en el grupo R-CHOP en comparación al grupo CHOP, y por lo tanto, puede ser atribuible a R-CHOP.

^# La neutropenia febril como la reportan los investigadores: fiebre y neutropenia con o sin infección documentada. Ver también la sección de Infecciones.

Reacciones relacionadas con la Infusión: Las reacciones relacionadas a la infusión de grado 3 y 4 (definidas como que se inician durante o dentro del día de una infusión con MABTHERA^®) se presentaron en aproximadamente 9% de los pacientes al momento del primer ciclo de R-CHOP. La incidencia de las reacciones grado 3 y 4 relacionadas a la infusión disminuyeron a menos de 1% en el octavo ciclo de R-CHOP. Los signos y síntomas fueron consistentes con aquellos observados durante la monoterapia (ver Precauciones generales, Advertencias, Reacciones secundarias/monoterapia) e incluyeron fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión, taquicardia, disnea, broncoespasmo, náusea, vómito, dolor y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones adicionales reportadas en los casos aislados al momento de la terapia con R-CHOP fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones de grado 2 a 4 y/o neutropenia febril fue de 55.4% en el grupo que recibió R-CHOP y de 51.5% en el grupo que recibió CHOP. La neutropenia febril (sin infección concomitante documentada) fue reportada únicamente durante el período de tratamiento, en 20.8% de los pacientes en el grupo R-CHOP y en 15.3% en el grupo CHOP. La incidencia total de infecciones de grado 2 a 4 fue de 45.5% en el grupo que recibió R-CHOP y de 42.3% en el grupo tratado con CHOP, sin diferencia en la incidencia de las infecciones bacterianas y micóticas sistémicas. Las infecciones de grado 2 a 4 fueron más frecuentes en el grupo que recibió R-CHOP (4.5% versus 2.6% en el grupo CHOP); esta diferencia se debió a una incidencia más elevada de infecciones por Candida localizadas, durante el período de tratamiento. La incidencia de herpes zoster de grado 2 a 4, incluyendo el herpes zoster oftálmico, fue más elevada en el grupo R-CHOP (4.5%) en comparación al grupo CHOP (1.5%), con 7 de un total de 9 casos en el grupo R-CHOP, que se presentó durante la fase de tratamiento.

Eventos hematológicos: Después de cada ciclo de tratamiento, se presentó leucopenia de grado 3 y 4 (88% versus 79%) y neutropenia (97% versus 88%) más frecuentemente en el grupo R-CHOP en comparación al grupo CHOP (ver Precauciones generales). No se observaron diferencias entre los grupos con respecto a la anemia de grado 3 y 4 (19% en el Grupo CHOP versus 14% en el grupo R-CHOP) y trombocitopenia (16% en el grupo CHOP versus 15% en el grupo R-CHOP). El tiempo hacia la recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los dos grupos de tratamiento.

Eventos cardíacos: La incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, arritmias supraventriculares predominantemente, tales como taquicardia y aleteo auricular/fibrilación, fue más elevada en el grupo R-CHOP (14 pacientes 6.9%), en comparación al grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias se presentaron en el contexto de la infusión de MABTHERA^® o se asociaron con condiciones predisponentes tales como fiebre, infección, infarto agudo del miocardio o enfermedad cardiovascular y respiratoria pre-existente (ver Precauciones generales). No se observaron diferencias entre el grupo R-CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardíacos de grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de enfermedad arteriocoronaria.

Eventos neurológicos: Durante el período de tratamiento, cuatro pacientes (2%) en el grupo tratado con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovasculares, experimentaron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre el grupo de tratamiento en lo que se refiere a la incidencia de otros eventos tromboembólicos. En contraste, tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, de los cuales todos ocurrieron durante el periodo de seguimiento.

MABTHERA^® como terapia de mantenimiento: Los datos indicados a continuación se obtuvieron en un estudio clínico fase III en el que pacientes con LNH folicular recurrente o refractario al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase a recibir tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) o MABTHERA^® más CHOP (R-CHOP). A los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP se les aleatorizó en una segunda fase para no recibir más tratamiento (observación) o recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA^®. El tratamiento con MABTHERA^® consistió en una única infusión de MABTHERA^® a dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

En la fase de inducción del estudio se evaluó la seguridad de ambos esquemas de inducción en un total de 462 pacientes (CHOP: 228; R-CHOP: 234).

 

Tabla 11. Fase de inducción: Resumen de los adversos de grado 3 ó 4 en la escala NCIC-CTC notificados en ≥ 2% de los pacientes de 462 pacientes de uno y otro grupo (CHOP y R-CHOP)
MedDRA Eventos adversos por órganos y sistemas	Incidencia N (%)
	CHOP	R-CHOP
Cualquier evento adverso	152 (67)	185 (79)
Trastornos gastrointestinales:
Náusea*	9 (4)	13 (6)
Vómitos	8 (4)	7 (3)
Dolor abdominal	6 (3)	4 (2)
Diarrea	5 (2)	6 (3)
Estreñimiento*	1 (< 1)	7 (3)
Estomatitis*	1 (< 1)	4 (2)
Alteraciones del sistema hemático y linfático:
Neutropenia*	108 (47)	129 (55)
Leucopenia	106 (46)	111 (47)
Trombocitopenia	18 (8)	17 (7)
Neutropenia febril*	8 (4)	14 (6)
Hematotoxicidad	12 (5)	9 (4)
Anemia	5 (2)	6 (3)
Alteraciones generales y reacciones en sitio de administración:
Astenia	10 (4)	5 (2)
Fiebre	6 (3)	7 (3)
Alteraciones del sistema nervioso:
Trastornos sensoriales	4 (2)	7 (3)
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:
Alopecia*	15 (7)	30 (13)
Trastornos de la piel*	2 (< 1)	4 (2)
Infecciones e infestaciones:
Infección neutropénica	18 (8)	15 (6)
Sepsis	5 (2)	3 (1)
Infección urinaria	4 (2)	3 (1)
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:
Disnea	6 (3)	3 (1)
Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo:
Dolor de espalda*	1 (< 1)	4 (2)
Alteraciones metabólicas y nutricionales:
Hiperglicemia	5 (2)	4 (2)
Alteraciones del sistema inmunológico:
Hipersensibilidad*	—	10 (4)
Alteraciones cardiovasculares:
Alteraciones cardiacas	6 (3)	2 (< 1)

* Eventos adversos notificados con mayor frecuencia (diferencia ≥ 2%) en el grupo con R-CHOP que en el grupo de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a MABTHERA^®.

Se incluyó a un total de 332 pacientes (grupo de observación 166, grupo con rituximab 166) en la evaluación de la seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. MABTHERA^® se administró a dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

 

Tabla 12. Fase de mantenimiento: Resumen de los eventos adversos de grado 3 ó 4 en la escala NCIC-CTC notificados en ≥ 2% de 332 pacientes en uno y otro grupo (observación o mantenimiento con MABTHERA®)
MedDRA Eventos adversos por órganos y sistemas	Incidencia N (%)
	Observación	MABTHERA®
Cualquier evento adverso	38 (23)	61 (37)
Alteraciones generales y reacciones en sitio de administración:
Astenia	4 (2)	1 (< 1)
Infecciones e infestaciones:
Neumonía*	1 (< 1)	3 (2)
Infecciones respiratorias*	—	3 (2)
Alteraciones del sistema hemático y linfático:
Neutropenia*	7 (4)	17 (10)
Leucopenia*	4 (2)	8 (5)
Hematotoxicidad	3 (2)	2 (1)
Alteraciones del sistema nervioso:
Trastornos sensoriales	2 (1)	3 (2)
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:
Alopecia*	—	3 (2)
Alteraciones vasculares:
Hipertensión	2 (1)	3 (2)
Alteraciones cardiacas:
Alteraciones cardiacas*	4 (2)	6 (4)

* Eventos adversos notificados con mayor frecuencia (≥ 2%) en el grupo de mantenimiento con MABTHERA^® que en el de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a MABTHERA^®.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante el tratamiento de mantenimiento, se notificaron signos y síntomas no graves sugestivos de una reacción relacionada con la infusión en 41% de los pacientes en cuanto a alteraciones generales (principalmente astenia, fiebre, enfermedad tipo gripal y dolor) y en 7% en cuanto a alteraciones del sistema inmunológico (hipersensibilidad). Se produjeron reacciones graves relacionadas con la infusión (definidas como eventos adversos graves, que iniciaron durante una infusión de MABTHERA^® o durante las 24 siguientes a ésta) en < 1% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con MABTHERA^®.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones grado 1 a 4 fue de 25% en el grupo de observación y de 45% en el grupo con MABTHERA^®; las infecciones grado 3 ó 4 fueron de 3% en el grupo de observación y de 11% en el que recibió mantenimiento con MABTHERA^®. Las infecciones de grado 3 ó 4 reportadas en ≥ 1% de los pacientes del grupo con MABTHERA^® fueron neumonía (2%), infecciones respiratorias (2%), infección febril (1%) y herpes zoster (1%). En una alta proporción de las infecciones (todos los grados) no se especificó o aisló el agente causal, sin embargo, cuando se especificó el agente infeccioso, los reportados con mayor frecuencia fueron bacterias (grupo de observación: 2%, MABTHERA^®:10%), virus (grupo de observación: 7%; MABTHERA^®: 11%) y hongos (grupo de observación: 2%; MABTHERA^®: 4%). No hubo toxicidad acumulada en las infecciones notificadas a lo largo del periodo de mantenimiento de 2 años.

Reacciones hematológicas: Se presentó leucopenia en 21% de los pacientes del grupo de observación frente al 29% de los del grupo con MABTHERA^®, y se reportó neutropenia en 12% de los pacientes del grupo de observación y 23% de los del grupo con MABTHERA^®. Se observó una mayor incidencia de neutropenia (observación: 4%; MABTHERA^®: 10%) y leucopenia (observación: 2%, MABTHERA^®: 5%) en el grupo con MABTHERA^® que en el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia grado 3 ó 4 (grupo de observación: 1%; grupo con MABTHERA^®: <1%) fue baja.

Alteraciones cardiacas: La incidencia de alteraciones cardiacas de grado 3 ó 4 fue comparable en los dos grupos (observación: 4%; MABTHERA^®: 5%). Se reportaron eventos cardiacos graves en < 1% de los pacientes del grupo de observación y 3% de los del grupo con MABTHERA^®: fibrilación auricular (1%), infarto del miocardio (1%), insuficiencia ventricular izquierda (< 1%), isquemia miocárdica (< 1%).

Niveles de IgG: Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/lt.) en ambos grupos, observación y MABTHERA^®. En el grupo de observación, la mediana de la cifra de IgG aumentó después por encima del LIN; en cambio, durante el tratamiento con MABTHERA^® se mantuvo constante. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue aproximadamente de 60% en el grupo con MABTHERA^® a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36% después de 2 años).

Experiencia de los ensayos clínicos en la artritis reumatoide: Se estudió la eficacia clínica de MABTHERA^®, administrado junto con metotrexato, en tres estudios clínicos controlados de doble ciego (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Más de 1,000 pacientes  recibieron como mínimo un curso de tratamiento y se les mantuvo en seguimiento por espacio de 6 meses a más de 3 años; aproximadamente 600 recibieron dos o más cursos de tratamiento durante el período de seguimiento.

Se administro a los pacientes 1,000 mg de MABTHERA^® en 2 ocasiones separadas por un intervalo de dos semanas; también recibieron metotrexato (10 a 25 mg/semana). Las infusiones de MABTHERA^® se administraron tras una infusión IV de 100 mg de metilprednisolona; la mayoría de los pacientes también recibieron prednisolona oral durante 15 días. Las reacciones adversas notificadas en al menos 1% de los pacientes y con mayor frecuencia en los que habían recibido al menos una infusión de MABTHERA^® que en los del grupo placebo en el estudio de fase III y la población combinada de los estudios de fase II, se enlistan en la tabla 13.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuidas a la administración de 2 veces 1,000 mg de MABTHERA^® en los estudios de fase II y III consistieron en reacciones agudas a la infusión. Reacciones a la infusión se produjeron en 15% de los pacientes tras la primera infusión de rituximab y en 5% de los pacientes que recibieron placebo. Tanto en el grupo de rituximab como en el grupo de placebo, las reacciones a la infusión disminuyeron al 2% después de la segunda infusión.

 

Tabla 13. Reacciones adversas producidas en al menos 1% de los pacientes y con mayor frecuencia en los tratados con MABTHERA® en estudios clínicos de fase II y III
	Población combinada de los estudios de fase II		Población del estudio de fase III
	MTX + placebo n = 189 n (%)	Rituximab + MTX n = 232 n (%)	MTX + placebo n = 209 n (%)	Rituximab + MTX n = 308 n (%)
Reacciones agudas a la infusión*:
Hipertensión	10(5%)	22(9%)	11(5%)	21(7%)
Náusea	14(7%)	19(8%)	5(2%)	22(7%)
Erupción	6 (3%)	18 (8%)	9 (4%)	17 (6%)
Fiebre	1(< 1%)	12 (5%)	7 (3%)	15 (5%)
Prurito	1 (< 1%)	14 (6%)	4 (2%)	12 (4%)
Urticaria	0	2 (< 1%)	3 (1%)	10 (3%)
Rinitis	2 (1%)	6 (3%)	4 (2%)	8 (3%)
Irritación faríngea	0	5 (2%)	0	6 (2%)
Sofocos	4 (2%)	2 (< 1%)	0	6 (2%)
Hipotensión	11 (6%)	10 (4%)	1 (< 1%)	5 (2%)
Escalofríos	3 (2%)	13 (6%)	6 (3%)	3 (< 1%)
Infecciones e infestaciones:
Cualquier infección	56 (30%)	85 (37%)	78 (37%)	127 (41%)
Infección urinaria	8 (4%)	14 (6%)	17 (8%)	15 (5%)
Infección respiratoria alta	28 (15%)	31 (13%)	26 (12%)	48 (16%)
Infección respiratoria baja Infección/neumonía	10 (5%)	9 (4%)	5 (2%)	8 (3%)
Trastornos generales:
Astenia	0	3 (1%)	1 (< 1%)	6 (2%)
Trastornos gastrointestinales:
Dispepsia	3 (2%)	9 (4%)	0	7 (2%)
Dolor en zona superior del abdomen	3 (2%)	7 (3%)	1 (< 1%)	4 (1%)
Trastornos del metabolismo y la nutrición:
Hipercolesterolemia	1 (< 1%)	3 (1%)	0	6 (2%)
Trastornos musculoesqueléticos:
Artralgia/dolor musculoesquelético	8 (4%)	18 (7%)	6 (3%)	17 (7%)
Espasmos musculares	0	1 (< 1%)	2 (1%)	7 (2%)
Artrosis	1 (< 1%)	4 (2%)	0	6 (2%)
Sistema nervioso:
Parestesia	2 (1%)	4 (2%)	1 (< 1%)	8 (3%)
Migraña	0	4 (2%)	2 (1%)	5 (2%)

* Reacciones producidas dentro de las 24 horas siguientes a la infusión.

Además de las reacciones enlistadas en la tabla anterior, reacciones médicamente importantes notificadas en raras ocasiones en la población tratada con rituximab y consideradas como reacciones potenciales al tratamiento fueron:

• Trastornos generales: Edema generalizado.
• Trastornos respiratorios: Broncoespasmo, sibilancia, edema laríngeo.
• Trastornos de piel y anexos: Edema angioneurótico, prurito generalizado.
• Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones anafilácticas (anafilactoides).

Cursos múltiples de tratamiento: El perfil de acontecimientos adversos de cursos múltiples de tratamiento es similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de reacciones agudas a la infusión tras sucesivas cursos de tratamiento fue, en general, menor que la incidencia después de la primera infusión de MABTHERA^®.

Reacciones agudas a la infusión: En 79 de 540 (15%) pacientes se observaron síntomas indicativos de reacción aguda a la infusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción, escalofríos, estornudos, edema angioneurótico, irritación faríngea, tos y broncoespasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la primera exposición a MABTHERA^®. En un estudio en el que se comparaba el efecto de diversos regímenes de glucocorticoides, estos efectos se observaron en 5 de 149 (3%) pacientes después de la primera infusión de placebo de rituximab y en 42 de 192 (22%) de los que habían recibido la primera infusión de 1,000 mg de rituximab.  La premedicación con glucocorticoides por vía IV redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. De los pacientes que recibieron 1,000 mg de rituximab sin premedicación con glucocorticoides, 18 de 65 (28%) experimentaron una reacción aguda a la infusión, versus 24 de 127 (19%) de los premedicados con glucocorticoides por vía IV.

Infecciones: La tasa de infección fue de aproximadamente 0.9 por año-paciente en el grupo de tratamiento con MABTHERA^®. La mayor parte de las infecciones fueron de las vías respiratorias altas y del aparato urinario. La incidencia de infecciones clínicamente importantes, algunas de las cuales fueron letales, se situó en 0.05 por año-paciente en el grupo tratado con MABTHERA^®.

Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas tras la exposición al rituximab en los estudios clínicos (1.5 por 100 años-persona) se halla dentro del intervalo esperado para una población comparable en edad y sexo.

Experiencia post-comercialización:

Non-Hodgkin’s Lymphoma: Durante el uso de MABTHERA^®, en el período de post-comercialización, se han reportado casos adicionales de reacciones severas relacionadas con la infusión (ver Precauciones generales y Advertencias).

Como parte de la continua farmacovigilancia en el período de post-comercialización, sobre la seguridad de MABTHERA^®, se han observado las siguientes reacciones adversas severas:

• Sistema cardiovascular: Se han observado eventos cardíacos severos, incluyendo insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio, principalmente en los pacientes con condición cardiaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica y principalmente asociada con reacciones relacionadas con la infusión. Rara vez se reportaron casos de vasculitis, predominantemente cutánea, como vasculitis leucocitoclástica.
• Sistema respiratorio: Insuficiencia respiratoria e infiltrados pulmonares en el contexto de reacciones relacionadas con la infusión. Rara vez fueron reportados infiltrados pulmonares y pneumonitis intersticial fuera de las reacciones relacionadas con la infusión.
• Piel y anexos: Rara vez se han reportado reacciones cutáneas bulosas severas, incluyendo casos fatales de necrolisis epidérmica tóxica.
• Sistema nervioso: Rara vez se han reportado casos de neuropatía central con o sin neuropatía periférica. Los signos y síntomas de neuropatía central, tales como pérdida de la visión severa, pérdida auditiva, pérdida de otros sentidos y parálisis del nervio facial, se presentaron en varias ocasiones hasta varios meses después de completar la terapia con MABTHERA^®.
• Reacciones adversas en general: Rara vez se han reportado reacciones similares a la enfermedad del suero.
• Infecciones: En muy raros casos se ha notificado reactivación de hepatitis B en sujetos que recibían rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica (ver Precauciones generales y Advertencias).
• Infecciones virales serias: Otras infecciones virales serias, ya sea nuevas o exacerbaciones, algunas de la cuales fueron fatales, han sido reportadas con el tratamiento con rituximab. La mayoría de los pacientes había recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte del transplante de células hematopoyéticas madre. Algunos ejemplos de dichas infecciones son las causadas por los herpes virus (Citomegalovirus (CMV), Varicella zoster y Herpes simplex), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y virus de la hepatitis C.
• Sistema gastrointestinal: La perforación gastrointestinal, en algunos casos fatal, ha sido observada en pacientes recibiendo rituximab en combinación con quimioterapia para linfoma no Hodgkin.