SOLUCIÓN INYECTABLE

La frecuencia y severidad de los eventos adversos, generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron tratamiento con BRISTAXOL* por cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del pulmón; sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener más severa y frecuentemente toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril. Estos pacientes requieren de menor intensidad de dosis y de tratamiento de soporte.

Análisis conjunto de eventos adversos como experiencias en estudios monodroga: Los datos en la tabla siguiente están basados en la experiencia con 812 pacientes (493 con carcinoma de ovario y 319 con carcinoma de mama) que fueron incluidas en 10 estudios, recibiendo BRISTAXOL* en tratamiento monodroga.

Doscientos setenta y cinco pacientes fueron tratadas en ocho estudios fase II con BRISTAXOL* con dosis que variaron de 135 a 300 mg/m², administrado en 24 horas (en cuatro de estos estudios se administró soporte hematopoyético con factor estimulante de colonias).

Trescientos un pacientes fueron tratadas en estudios aleatorizados de carcinoma del ovario fase III, en los que se compararon dos dosis (135 ó 175 mg/m²) y dos esquemas (3 ó 24 horas) de BRISTAXOL*.

Doscientos treinta y seis pacientes con cáncer mamario recibieron BRISTAXOL* (135 ó 175 mg/m²), administrados en 3 horas en un estudio controlado.

 

Resumena de eventos adversos en pacientes con tumores sólidos tratados con BRISTAXOL* en régimen monodroga
Médula ósea:	135 a 300 mg/m2 en 3 ó 24 horas Porciento de pacientes (n=812)
Neutropenia:    < 2,000/mm3    < 500/mm3	90 52
Leucopenia:    < 4,000/mm3    < 1,000/mm3	90 17
Trombocitopenia:    < 100,000/mm3    < 50,000/mm3	20 7
Anemia:    < 11 g/dl    < 8 g/dl	78 16
Infecciones	30
Sangrado	14
Transfusión de glóbulos rojos	25
Transfusión plaquetaria	2
Reacciones de hipersensibilidadb:
Total	41
Severas¶	2
Cardiovascular:
Bradicardiac (n=537)	3
Hipotensiónc (n=532)	12
Eventos cardiovasculares significativos	1
ECG anormal:
Total	23
Pacientes con trazo basal normal (n=559)	14
Neuropatía periférica:
Síntomas no severos	60
Síntomas severosd	3
Mialgia-artralgia:
Síntomas no severos	60
Síntomas severosd	8
Gastrointestinal:
Náusea y vómito	52
Diarrea	38
Mucositis	31
Alopecia	87
Hepático (pacientes sin alteración inicial):
Elevación de bilirrubina (n=765)	7
Elevación de fosfatasa alcalina (n=575)	22
Elevación de ASAT (SGOT) (n=591)	19
Reacción en el sitio de inyección	13

^a Basado en el análisis del peor ciclo.

^b Todas las pacientes recibieron premedicación.

^c Durante las primeras 3 horas de infusión.

^d Evento severo que es definido como mínimo de toxicidad, grado III.

Sarcoma de Kaposi: La tabla siguiente muestra la frecuencia de eventos adversos importantes en 85 pacientes con sarcoma de Kaposi que fueron tratados con BRISTAXOL* en dos regímenes monodroga distintos.

 

Frecuenciaa de eventos adversos importantesb en los estudios de pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA
	Estudio CA139-174 135/3c/3 semanas (n=29)	Estudio CA139-281 100/3c/2 semanas (n=56)
Médula ósea:
Neutropenia:    < 2,000/mm3    < 500/mm3	100 76	95 35
Trombocitopenia:    < 100,000/mm3    < 50,000/mm3	52 17	27 5
Anemia:    < 11g/dl    < 8 g/dl	86 34	73 25
Neutropenia febril	55	9
Infecciones oportunistas:
Todas	76	54
Citomegalovirus	45	27
Herpes simple	38	11
Pneumocystis carinii	14	21
M. avium intracellulare	24	4
Candidiasis esofágica	7	9
	7	7
Meningitis criptocócica	3	2
Leucoencefalopatía	0	2
Reacciones de hipersensibilidadd:
Total	14	9
Cardiovascular:
Bradicardia	3	0
Hipotensión	17	9
Neuropatía periférica:
Síntomas no severos	79	46
Síntomas severose	10	2
Mialgia-artralgia:
Síntomas no severos	93	48
Síntomas severose	14	16
Gastrointestinal:
Náusea y vómito	69	70
Diarrea	90	73
Mucositis	45	20
Renal (elevación de creatinina):
Total	34	18
Severoe	7	5
Suspensión por toxicidad medicamentosa	7	16

^a Basado en el análisis del peor ciclo.

^b Relevantes clínicamente y/o posiblemente relacionados.

^c Dosis de BRISTAZOL* en mg/m²/duración de la infusión en hora.

^d Todos los pacientes recibieron premedicación.

^e Evento severo es definitivo como mínimo de toxicidad, grado III.

Hematológico: La supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante de la dosis de BRISTAXOL* más importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del esquema utilizado y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio fase III de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo de 500 células/mm³ en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m² comparado con 27% de los pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m² (p=0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células/mm³) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia.

La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron en 30% de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en 1% de todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis.

Las infecciones del tracto urinario y respiratorio superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con enfermedad de HIV avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos.

Por lo menos una vez durante el tratamiento, 20% de los pacientes presentaron una caída en su cuenta plaquetaria por debajo de las 100,000 células/mm³; 7% tuvieron cuentas plaquetarias de < 50,000 células/mm³ al momento de su peor nadir. Episodios de sangrado se reportaron en 4% de todos los cursos y en 14% de todos los pacientes. Todos los episodios fueron localizados y su frecuencia no tuvo relación con la dosis o el esquema utilizado de BRISTAXOL*.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en 78% de los pacientes y fue severa (Hb < 8 g/dl) en 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre la dosis o el esquema utilizados y la frecuencia de la anemia.

Reacciones de hipersensibilidad: Todos los pacientes recibieron premedicación antes de BRISTAXOL*. La frecuencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad no fueron afectadas por la dosis o el esquema utilizado de BRISTAXOL*. Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en 20% de todos los cursos de tratamiento y en 41% de todos los pacientes. Estas reacciones fueron severas en menos de 2% de los pacientes y en 1% de los cursos de tratamiento. Los síntomas que más frecuentemente se observaron durante estas reacciones severas fueron la disnea, el rubor, dolor torácico y taquicardia. También se han recibido reportes de escalofríos y dolor de espalda asociado a reacciones de hipersensibilidad.

Cardiovascular: Ocurrió hipotensión durante las primeras 3 horas de infusión en 12% de todos los pacientes y en 3% de todos los cursos de tratamiento administrados. Bradicardia durante las primeras 3 horas de infusión, ocurrió en 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los cursos de tratamiento.

En aproximadamente 1% de todos los pacientes, se presentaron eventos cardiovasculares significativos, posiblemente relacionados con BRISTAXOL* como tratamiento monodroga. Estos eventos incluyeron síncope, anormalidades del ritmo, hipertensión y trombosis venosa.

Casos de infarto al miocardio han sido reportados rara vez. En forma característica han sido reportados casos de insuficiencia cardiaca congestiva, en los pacientes que han recibido otra quimioterapia, notablemente antraciclinas. Dentro de la monitorización continua de la seguridad de BRISTAXOL*, se ha reportado fibrilación atrial y taquicardia supraventricular en rara ocasión.

Respiratorio: Dentro de la monitorización continua de la seguridad de BRISTAXOL*, en rara ocasión se ha reportado neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolismo pulmonar. En rara ocasión se ha reportado neumonitis por radiación en pacientes recibiendo radioterapia concurrente.

Neurológico: En general, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en los pacientes que recibieron BRISTAXOL* como monodroga. Se observó neuropatía periférica en 60% de todos los pacientes (severa en 3%) y en 52% de los pacientes sin neuropatía preexistente (severa en 2%).

La frecuencia de la neuropatía periférica se incrementó con la dosis acumulativa. En 1% de todos los pacientes, la neuropatía periférica fue la causa de que BRISTAXOL* se descontinuara. Usualmente, los síntomas sensoriales mejoraron o se resolvieron dentro de varios meses después de descontinuar BRISTAXOL*.

Comparaciones cruzadas respecto a la neurotoxicidad, entre estudios CA139-209 y CA 139-022, sugieren que cuando BRISTAXOL* es administrado en combinación con 75 mg/m² de cisplatino, la incidencia de neurotoxicidad severa es más común con BRISTAXOL* administrado a dosis de 175 mg/m² en infusión de 3 horas (21%) que a la dosis de 135 mg/m² en infusión de 24 horas (3%).

Además de la neuropatía periférica, otros eventos neurológicos serios seguidos de la administración de BRISTAXOL* han sido raros (< 1%), y han incluido convulsiones del tipo gran mal, ataxia y encefalopatía.

Dentro de la monitorización continua de la seguridad de BRISTAXOL*, en raras ocasiones han sido recibidos reportes de neuropatía autonómica manifestados por íleo paralítico y neuropatía motora con leve debilidad distal resultante. También han sido reportadas perturbaciones visuales y/o del nervio óptico (fosfenos) particularmente en aquellos pacientes que han recibido dosis mayores a las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles. Sin embargo, existen reportes excepcionales en la literatura de potenciales evocados visuales anormales que sugieren daño persistente en el nervio óptico de los pacientes. Se han recibido reportes posmercadeo de ototoxicidad (pérdida auditiva y tinnitus).

Artralgia-mialgia: No existe una relación consistente entre la dosis o el esquema de BRISTAXOL* y la frecuencia y severidad de la artralgia-mialgia. En estudios clínicos de tratamiento como monodroga, 60% de todos los pacientes experimentaron artralgia-mialgia; 8% manifestaron síntomas severos. Los síntomas casi siempre fueron momentáneos, presentándose de dos a tres días después de la administración de BRISTAXOL*, resolviéndose posteriormente en pocos días. La frecuencia y severidad de los síntomas musculoesqueléticos, permanecieron sin cambio a través de todo el periodo de tratamiento.

Hepático: Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas necrosis hepática y encefalopatía hepática mortales.

Gastrointestinal: Náusea-vómito, diarrea y mucositis fueron reportadas en 52, 38 y 31% de todos los pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones comúnmente fueron leves a moderadas. La mucositis fue dependiente del esquema y ocurrió más frecuentemente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas.

Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. Se han tenido reportes ocasionales de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de factor estimulante de colonias G, observada en pacientes que recibieron tratamiento con BRISTAXOL* como monodroga o en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Reacciones en sitio de inyección: Estas incluyen reacciones secundarias a la extravasación y comúnmente son leves, consistiendo en eritema, aumento de sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección. Estas reacciones han sido observadas con más frecuencia en la infusión de 24 horas, que en la infusión de 3 horas. En rara ocasión ha sido reportada una reacción recurrente en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de BRISTAXOL* en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evocativa (recall).

Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas flebitis, celulitis, induración, exfoliación dérmica, necrosis y fibrosis. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección ocurrió ya sea durante la infusión prolongada o retrasada de una semana a diez días.

Otros eventos clínicos: Se observó alopecia en casi todos los pacientes (87%). Han sido observados cambios dérmicos momentáneos debidos a las reacciones de hipersensibilidad relacionada con BRISTAXOL*, pero no se ha asociado a la administración de BRISTAXOL* otras toxicidades significativas en piel. Fueron poco comunes (2%) los cambios ungueales (cambios en pigmentación o decoloración del lecho ungueal). Se reportó edema en 21% de todos los pacientes (17% de ellos, sin edema al inicio); sólo 1% tuvo edema severo y ninguno de estos pacientes requirió descontinuar el tratamiento. El edema fue más comúnmente focal y relacionado con la enfermedad. El edema fue observado en 5% de todos los cursos terapéuticos de los pacientes que no presentaban edema al inicio de tratamiento y no incrementó en el tiempo durante el estudio.

Dentro de los programas de farmacovigilancia, en raras ocasiones se ha reportado anormalidades en la piel relacionadas con el fenómeno de evocación después de la radioterapia, así como salpullido maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han recibido reportes de astenia y malestar general.