SOLUCIÓN INYECTABLE

Experiencia obtenida de los estudios clínicos: Se han conducido ensayos clínicos en más de 3,500 pacientes con varias neoplasias malignas, predominantemente tratadas con AVASTIN^®, principalmente en combinación con quimioterapia. El perfil de seguridad de la población del ensayo clínico se presenta en esta sección. Para la experiencia postcomercialización (ver Post-comercialización para detalles de los principales estudios clínicos, incluyendo diseños del estudio y principales resultados de eficacia).

Las reacciones adversas más graves fueron:

• Hemorragia incluyendo hemorragia/hemoptisis pulmonar, la cual es más común en pacientes con CPCNP (ver Precauciones generales).
• Perforaciones gastrointestinales (ver Precauciones generales).
• Tromboembolismo arterial (ver Precauciones generales).

El análisis de los resultados de seguridad clínica sugiere que la aparición de hipertensión y proteinuria durante la terapia de AVASTIN^®, probablemente es dependiente de la dosis.

Las reacciones farmacológicas medicamentosas más frecuentemente observadas a través de los ensayos clínicos en los pacientes que recibieron AVASTIN^® fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

La tabla 9 enlista las reacciones farmacológicas medicamentosas asociadas con el uso de AVASTIN^® en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones habían ocurrido ya sea al menos con 2% de diferencia en comparación con el brazo control (reacciones grado 3 a 5 de los NCI-CTC) o con al menos 10% de diferencia en comparación al brazo control (reacciones grado 1 a 5 del NCI-CTC), en al menos uno de los ensayos clínicos principales. Estas reacciones medicamentosas caen dentro de las siguientes categorías (Muy común (≥ 10%) y común (≥ 1% - < 10%)). La reacción medicamentosa se añade a la categoría correspondiente en la tabla siguiente, de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales. Dentro de cada frecuencia se presenta la agrupación de las reacciones medicamentosas a fin de disminuir su seriedad.

Algunas de las reacciones adversas son reacciones comúnmente observadas con la quimioterapia (por ejemplo, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) con capecitabina y neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); sin embargo, no se puede excluir la exacerbación por la terapia con AVASTIN^®.

* SOC = Clasificación de sistema de órganos.

Información adicional sobre las reacciones medicamentosas seleccionadas y serias: Las siguientes reacciones adversas reportadas usando los NCI-CTC (los criterios comunes de toxicidad) para la evaluación de la toxicidad fueron observados en los pacientes tratados con AVASTIN^®.

Perforación gastrointestinal (ver Precauciones generales): AVASTIN^® ha sido asociado con casos graves de perforación gastrointestinal. Se han reportado perforaciones gastrointestinales en los ensayos clínicos con una incidencia de al menos 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico, y hasta de 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se reportó desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, que representa entre 0.2 a 1% de todos los pacientes tratados con AVASTIN^®.

La presentación de esos eventos varió en el tipo y severidad, oscilando desde aire libre observado en la radiografía abdominal, lo cual se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación intestinal con abscesos abdominales y un resultado fatal. En algunos casos inflamación intraabdominal subyacente estuvo presente debido ya fuese a una úlcera gástrica, a necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. No se ha establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intraabdominal y la perforación gastrointestinal con AVASTIN^®.

Fístulas (ver Precauciones generales): El uso de AVASTIN^® se ha asociado con casos graves de fístulas incluyendo eventos que resultaron mortales.

En los estudios clínicos con AVASTIN^®, se han reportados fístulas en el tracto gastrointestinal con una incidencia de hasta 2% común en pacientes con cáncer colorrectal metastático, pero también fue reportado y menos comúnmente en pacientes con otros tipos de cáncer. Los reportes no comunes de otros tipos de indicaciones fueron ≥ 0.1% a < 1%. Además, se observaron entre varias indicaciones, fístulas que involucran áreas del cuerpo diferentes al tracto gastrointestinal (por ejemplo, fístulas traqueoesofágica, broncopleural, urogenital, biliar). También se han reportado fístulas de forma poco común en pacientes que recibieron AVASTIN^® en estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización.

Los eventos se reportaron en varios puntos de tiempo durante el tratamiento con un rango de una semana a mas de un año desde el inicio del tratamiento con AVASTIN^®, con la mayoría de los eventos ocurriendo en los primeros 6 meses de la terapia.

Hemorragia: En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones de la incidencia global de los eventos de sangrado grado 3 a 5 NCI-CTC varió entre 0.4 y 5% en los paciente tratados con AVASTIN^®, en comparación con 0 a 2.9% de los pacientes en el grupo control con quimioterapia. Los eventos hemorrágicos que se han observado en los estudios clínicos de AVASTIN^® fueron predominantemente hemorragia asociada al tumor (ver a continuación) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor: Se observó la hemorragia/ hemoptisis pulmonar mayor o masiva principalmente en los estudios que no excluyeron pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) y en los estudios que no excluyeron pacientes con tumores de histología predominantemente escamosa. Los factores de riesgo posible evaluados incluyeron la histología de células escamosas, el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios/antirreumáticos, tratamiento con anticoagulantes, antes de la radioterapia, terapia con AVASTIN^®, historia médica previa de aterosclerosis, localización de tumores centrales y cavitación de tumores antes de o durante la terapia. Las únicas variables que mostraron correlaciones estadísticamente significativas con el sangrado fueron la terapia con AVASTIN^® y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPCNP con histología conocida de células escamosas o de células mezcladas fueron excluidos de lo estudios subsecuentes, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.

En los pacientes excluidos con CPCNP con histología predominantemente escamosa, se observaron eventos de todos los grados con una frecuencia de hasta 9% cuando se trataron con AVASTIN^® más quimioterapia comparado con 5% en los pacientes tratados solo con quimioterapia. Los eventos de hemorragia/hemoptisis pulmonar de grado 3 a 5 fueron observados en hasta 2.3% de los pacientes tratados con AVASTIN^® y quimioterapia + carboplatino – paclitaxel comparado con < 1% con solo la quimioterapia y carboplatino-paclitaxel. La hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva puede ocurrir súbitamente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron resultados fatales (ver General, Precauciones y advertencias).

En pacientes con cáncer colorrectal se han reportado hemorragias gastrointestinales, incluyendo sangrado rectal y melena, que han sido evaluados como sangrados asociados al tumor.

La hemorragia asociada al tumor también fue rara vez observada en otros tipos de tumor y localizaciones, incluyendo hemorragia en el sistema nervioso central (SNC), en un paciente con hepatoma con metástasis ocultas en el SNC y sangrado continuo del sarcoma del muslo con necrosis.

A través de todos los estudios clínicos realizados con AVASTIN^®, se observó hemorragia mucocutánea en 20 a 40% de los pacientes tratados con AVASTIN^®. Estas consistieron más comúnmente en epistaxis de grado 1, de acuerdo a los Criterios de Toxicidad del NCI-CTC, que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin intervención médica y no requirieron de ningún cambio en el esquema de tratamiento con AVASTIN^®. Los resultados de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis.

También hubo eventos menos frecuentes de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones, tales como sangrado gingival y sangrado vaginal.

Hipertensión (ver Precauciones generales): Se ha observado un incremento en la incidencia de la hipertensión (todos los grados) de hasta 34%, en los pacientes tratados con AVASTIN^® en comparación con hasta 14% en el brazo comparador. En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones la incidencia general de hipertensión grado 3 y 4 NCI-CTC en pacientes que recibieron AVASTIN^® varió entre 3.0 y 17.9%. La hipertensión grado 4 (crisis hipertensiva) ocurrió hasta en 1.0% de los pacientes tratados con AVASTIN^® en comparación hasta con 0.2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

La hipertensión en general fue controlada adecuadamente con antihipertensivos orales tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Esto raramente resulta en la suspensión del tratamiento con AVASTIN^® o en la hospitalización.

Se han reportado muy raros casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron fatales (ver General, Advertencias y precauciones). El riesgo de hipertensión asociada a AVASTIN^® no se correlacionó con las características iniciales de los pacientes, con la enfermedad subyacente ni con la terapia concomitante.

Tromboembolismo:

Tromboembolismo arterial: Se observó un aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales en los pacientes tratados con AVASTIN^® a través de las indicaciones que incluyeron accidentes cerebrovasculares, infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios, y otros eventos tromboembólicos arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global varió hasta en 3.8% en los brazos que contenían AVASTIN^® en comparación hasta con 1.7% en los brazos control de quimioterapia. Se reportó desenlace fatal en 0.8% de los pacientes que recibieron AVASTIN^® combinado con quimioterapia en comparación con 0.5% de los pacientes que recibieron quimioterapia sola.

Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) hasta en 2.3% de los pacientes tratados con AVASTIN^® contra 0.5% de los pacientes en el grupo control: se reportó infarto del miocardio en 1.4% de los pacientes tratados con AVASTIN^® contra 0.7% de los pacientes en el grupo control observado.

En un estudio clínico, AVF2192g, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y que no fueron candidatos para el tratamiento con irinotecan, se observaron eventos tromboembólicos arteriales en 11% (11/100) de los pacientes tratados con AVASTIN^® en comparación con 5.8% (6/104) en el grupo control de quimioterapia.

Tromboembolismo venoso: En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones, la incidencia global de los eventos tromboembólicos venosos varió entre 2.8 y 17.3% en los brazos que contenían AVASTIN^® en comparación con 3.2 y 15.6% en los brazos control de quimioterapia. Los eventos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.

Los eventos tromboembólicos venosos grado 3 a 5 han sido reportados hasta 7.8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab comparado con 4.9% en pacientes con quimioterapia sola.

Los pacientes que han experimentado algún evento tromboembólico venoso pueden estar en riesgo mayor de recurrencia si reciben AVASTIN^® en combinación con quimioterapia versus quimioterapia sola.

Insuficiencia cardiaca congestiva: En los ensayos clínicos con AVASTIN^®, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero predominantemente en los pacientes con cáncer de mama metastásico. En los estudios fase III (AVF2119g y E2100) en pacientes con cáncer de mama metastásico se observó un aumento de la ICC grado 3 o mayor con AVASTIN^®.

La incidencia de ICC en los pacientes tratados con AVASTIN^® se reportó en hasta 3.5% comparado con hasta 0.9% en los brazos control. La mayoría de estos pacientes mostraron mejoría de los síntomas y/o función ventricular izquierda después de la terapia médica apropiada.

En la mayoría de los ensayos de AVASTIN^®, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de NYHA II-IV, por lo tanto, no hay información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o previa radiación a la pared torácica, pueden ser factores de riesgo posibles para el desarrollo de la ICC (ver Precauciones generales).

Cicatrización de heridas (ver Precauciones generales): Debido a que AVASTIN^® puede impactar en forma adversa la cicatrización de las heridas, los pacientes que han sido sometidos a una cirugía mayor dentro de los últimos 28 días antes de iniciar el tratamiento con AVASTIN^®, fueron excluidos de participar en estudios de Fase III.

A través de los ensayos clínicos de CCRm no hubo aumento en el riesgo de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización en los pacientes que fueron sometidos a cirugía mayor entre los 28 a 60 días previos al inicio de la terapia con AVASTIN^®. Se ha observado un aumento en la incidencia de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización que ocurrió dentro de los 60 días posteriores a la cirugía mayor mientras recibían el tratamiento del estudio. La incidencia varió entre 10% (4/40) y 20% (3/15).

En cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observaron complicaciones de cicatrización de las heridas grado 3 a 5 en 1.1% de las pacientes que recibieron AVASTIN^® + paclitaxel y en 0% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.

Proteinuria (ver Precauciones generales): En estudios clínicos, se reportó proteinuria como un evento adverso dentro del rango de 0.7 a 38% de los pacientes que estaban recibiendo AVASTIN^®. La proteinuria, osciló en severidad de clínicamente asintomática, transitoria y trazas de proteinuria, hasta síndrome nefrótico. La proteinuria grado 3 se reportó en < 3% de los pacientes tratados: sin embargo en hasta 7% de los pacientes tratados para cáncer metastásico/avanzado de células renales. El grado 4 (síndrome nefrótico) fue observado en hasta 1.4% de los pacientes tratados. La proteinuria observada en los estudios clínicos realizados con AVASTIN^®, no se asoció con daño renal y rara vez requirió de la discontinuación permanente de la terapia con AVASTIN^®.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar proteinuria cuando son tratados con AVASTIN^®. Existe evidencia que sugiere que la proteinuria grado 1 puede estar relacionada con la dosis de AVASTIN^® (ver Precauciones generales). Se recomienda el análisis para proteinuria antes del inicio de la terapia con AVASTIN^®. En la mayoría de los estudios clínicos los niveles de proteína en orina ≥ 2g/24 hrs condujeron a la suspensión de AVASTIN^® hasta la recuperación a < 2g/24 hrs.

Pacientes ancianos: En los estudios clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estuvo asociada con un riesgo más elevado de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto de miocardio, leucopenia grado 3 a 4 y trombocitopenia, neutropenia, diarrea, nausea, dolor de cabeza y fatiga en comparación con los pacientes de ≤ 65 años de edad al ser tratados con AVASTIN^® (ver Tromboembolismo, en Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

No se observaron aumentos en la incidencia de ningún otro evento relacionado con AVASTIN^®, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de las heridas, hipertensión, proteinuria, insuficiencia cardiaca congestiva y hemorragia en pacientes ancianos (>65 años) que recibieron AVASTIN^®, en comparación con aquellos de ≤ 65 años de edad tratados con AVASTIN^®.

Post-comercialización:

* Se ha reportado que la frecuencia proviene de los estudios clínicos.