SOLUCIÓN

Información sobre las reacciones medicamentosas seleccionadas y serias: Las siguientes reacciones adversas reportadas usando los NCI-CTC (los criterios comunes de toxicidad) para la evaluación de la toxicidad fueron observados en los pacientes tratados con bevacizumab.

Perforación gastrointestinal (ver Precauciones generales): Bevacizumab ha sido asociado con casos graves de perforación gastrointestinal. Se han reportado perforaciones gastrointestinales en los ensayos clínicos con una incidencia de al menos 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no escamoso de células no pequeñas, hasta del 2% en pacientes con cáncer renal metastásico, glioblastoma recién diagnosticado o pacientes con cáncer de ovario en primera línea de tratamiento, y hasta 2.7% (incluyendo fístula gastrointestinal (GI) y absceso) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Casos de perforaciones gastrointestinales se han observado en pacientes con glioblastoma en recaída.

En un estudio clínico en pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se reportaron perforaciones GI (de todos los grados) en 3.2% de los pacientes, todas las pacientes tenían antecedentes de radiación pélvica anterior.

La presentación de esos eventos varió en el tipo y severidad, oscilando desde aire libre observado en la radiografía abdominal, lo cual se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación intestinal con abscesos abdominales y un resultado fatal. En algunos casos existió inflamación intraabdominal subyacente debido ya fuese a una úlcera gástrica, a necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. No se ha establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intraabdominal y la perforación gastrointestinal con bevacizumab.

Se reportó desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, que representa entre 0.2-1% de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En un estudio clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), 1.8% de las pacientes tratadas con bevacizumab y 1.4% de las pacientes de control reportaron haber tenido una fístula vaginal no gastrointestinal, vesical o del tracto genital femenino.

Se observaron reportes no comunes (≥ 0.1% a < 1%) entre varias indicaciones de fístulas que involucran áreas del cuerpo diferentes al tracto gastrointestinal (p. ej., fístulas, broncopleural, biliar). También se han reportado fístulas en la experiencia post-comercialización.

Los eventos se reportaron en varios puntos de tiempo durante el tratamiento con un rango de una semana a más de un año desde el inicio del tratamiento con bevacizumab, con la mayoría de los eventos ocurriendo en los primeros 6 meses de la terapia.

Hemorragia: En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones de la incidencia global de los eventos de sangrado grado 3-5 NCI-CTC varió entre el 0.4% y 6.9% en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con el 0 al 4.5% de los pacientes en el grupo control con quimioterapia. Los eventos hemorrágicos que se han observado en los estudios clínicos de bevacizumab fueron predominantemente hemorragia asociada al tumor (ver a continuación) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor: Se observó la hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva, principalmente en estudios de pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP). Los posibles factores de riesgo incluyeron la histología de células escamosas, el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios/antirreumáticos, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, terapia con bevacizumab, historia médica previa de aterosclerosis, tumores de localización central y tumores cavitados antes de iniciar la terapia o durante la terapia. Las únicas variables que mostraron correlaciones estadísticamente significativas con el sangrado fueron la terapia con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPCNP con histología conocida de células escamosas o de celularidad mixta fueron excluidos de los estudios subsecuentes, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.

En los pacientes con CPCNP excluyendo histología predominantemente escamosa, se observaron eventos de todos los grados con una frecuencia de hasta 9% cuando se trataron con bevacizumab más quimioterapia comparado con hasta un 5% en los pacientes tratados sólo con quimioterapia. Los eventos de hemorragia/hemoptisis pulmonar grado 3-5 fueron observados en hasta el 2.3% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia comparado con < 1% con la quimioterapia sola. La hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva puede ocurrir súbitamente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron resultados fatales (ver. “Precauciones generales”).

En pacientes con cáncer colorrectal se han reportado hemorragias gastrointestinales, incluyendo sangrado rectal y melena, que han sido evaluados como sangrados asociados al tumor.

La hemorragia asociada al tumor también fue rara vez observada en otros tipos de tumor y localizaciones, incluyendo casos de sangrado en el sistema nervioso central (SNC), en pacientes con metástasis al SNC.

La incidencia de hemorragia del SNC en pacientes con metástasis en SNC no tratadas que han recibido bevacizumab no ha sido evaluada prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de datos emanados de 13 estudios aleatorizados ya completados que incluyeron a pacientes con diferentes tipos de tumores, 3 de 91 pacientes (3.3%) con metástasis al cerebro, experimentaron hemorragia del SNC (en todos los casos grado 4) al ser tratados con bevacizumab en comparación con 1 caso (grado 5) en 96 pacientes (1%) que no fueron expuestos bevacizumab. En dos estudios subsecuentes en pacientes con metástasis cerebrales tratados con bevacizumab. En dos estudios subsecuentes en pacientes con metástasis cerebrales tratados con bevacizumab (los cuales incluyeron alredor de 800 pacientes), se reportó un caso de hemorragia del SNC grado 2.

Se puede presentar hemorragia intracraneal en los pacientes con recaídas por glioblastoma. En el estudio AVF3708g, se reportó hemorragia SNC en 2.4% (2/84) de los pacientes en el brazo de bevacizumab solo (Grado 1); y en 3.8% (3/79) de los pacientes tratados con bevacizumab e irinotecán (Grados 1, 2 y 4).

También hubo reacciones menos frecuentes de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones, tales como sangrado gingival y sangrado vaginal.

Hipertensión (ver “Precauciones generales”): En los ensayos clínicos, con la excepción del estudio JO25567, la incidencia de la hipertensión (todos los grados) fue de hasta un 42.1%, dentro del brazo que contenía bevacizumab en comparación con hasta el 14% en el brazo control. En los ensayos clínicos a través de todas las indicaciones, la incidencia general de hipertensión grado 3 y 4 NCI-CTC en pacientes que recibieron bevacizumab varió entre el 0.4% y el 17.9%. La hipertensión grado 4 (crisis hipertensiva) ocurrió hasta en 1.0% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación hasta con el 0.2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

En el estudio JO25567, la hipertensión de todos los grados se observó en el 77.3% de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para el CPCNP no escamoso con mutaciones activantes del EGFR, en comparación con el 14.3% de los pacientes tratados con erlotinib solo. Hipertensión grado 3 fue 60.0% en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con 11.7% en los pacientes tratados con erlotinib solo. No hubo eventos de hipertensión grado 4 o 5

La hipertensión en general fue controlada adecuadamente con antihipertensivos orales tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Esto raramente resultó en la suspensión del tratamiento con bevacizumab o en la hospitalización.

Se han reportado muy raros casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron fatales (ver “Precauciones generales”). El riesgo de hipertensión asociada a bevacizumab no se correlacionó con las características iniciales de los pacientes, con la enfermedad subyacente ni con la terapia concomitante.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR): Se reportaron dos casos confirmados de SEPR (0.8%) en un estudio clínico. Por lo general los síntomas desaparecieron o mejoraron con el paso de los días; sin embargo, algunos pacientes experimentaron secuelas neurológicas.

Tromboembolismo arterial: Se observó un aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales en los pacientes tratados con bevacizumab a través de las indicaciones que incluyeron accidentes cerebrovasculares, infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios, y otros eventos tromboembólicos arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global varió hasta en un 5.9% en los brazos que contenían bevacizumab en comparación hasta con el 1.7% en los brazos control de quimioterapia. Se reportó desenlace fatal en el 0.8% de los pacientes que recibieron bevacizumab combinado con quimioterapia en comparación con 0.5% de los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) hasta en el 2.7% de los pacientes tratados con bevacizumab contra el 0.5% de los pacientes en el grupo control: se reportó infarto del miocardio en hasta el 1.4% de los pacientes tratados con bevacizumab contra hasta el 0.7% de los pacientes en grupos de control.

En un estudio clínico, AVF2192g, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y que no fueron candidatos para el tratamiento con irinotecán, se observaron eventos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 5.8% (6/104) en el grupo control de qimioterapia. En un estudio clínico no controlado, AVF3708g, en los pacientes con gliobastoma recurrente se observaron eventos tromboembólicos arteriales en hasta el 6.3% (5/79) de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con irinotecán en comparación con hasta el 4.8% (4/84) de los pacientes que recibieron bevacizumab solo.

Los eventos tromboembólicos venosos grado 3-5 han sido reportados hasta un 7.8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab comparado con un 4.9% en pacientes con quimioterapia sola. Los pacientes que han experimentado algún evento tromboembólico venoso pueden estar en riesgo mayor de recurrencia si reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia versus quimioterapia sola.

De un ensayo clínico con pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se reportaron eventos tromboembólicos venosos grado 3-5 en hasta el 10.6% de las pacientes tratadas con quimioterapia y bevacizumab, en comparación con hasta el 5.4% de las pacientes tratadas con quimioterapia sola.

En el estudio clínico BO21990, se observaron eventos tromboembólicos venosos de grado 3 a 5 en el 7.6% de los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia y radioterapia en comparación con 8.0% de los pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia solas.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva: En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero predominantemente en los pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro estudios fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con cáncer de mama metastásico, la incidencia de ICC en los pacientes tratados con bevacizumab se reportó en hasta 3.5% comparado con hasta 0.9% en los brazos control. Para los pacientes en el estudio AVF3694g que recibieron concomitantemente tetraciclinas y bevacizumab, las incidencias de ICC grado 3 o mayor para los brazos de bevacizumab y brazos de control respectivamente fueron similares a aquellos en los otros estudios en cáncer de mama metastásico: 2.9% en el brazo con antraciclina + bevacizumab y 0% en el brazo con antraciclina + placebo. En adición, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de todos los grados fueron similares entre el brazo de antraciclina + bevacizumab (6.2%) y el brazo de antraciclínica + placebo (6.0%).

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los estudios de cáncer de mama metastásico mostraron mejoría de los síntomas y/o función ventricular izquierda posterior a un tratamiento médico apropiado.

En la mayoría de los ensayos de bevacizumab, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York por sus siglas en inglés) II-IV, por lo tanto, no hay información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o previa radiación a la pared torácica pueden ser factores de riesgo posibles para el desarrollo de la ICC (ver “Precauciones generales”).

Se ha observado un incremento de ICC en un estudio clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes, cuando recibían bevacizumab con una acumulacion de dosis de doxorrubicina mayores a 300 mg/m². Este estudio fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab y R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que en ambos brazos, la incidencia de ICC fue más alta que en la terapia previa con doxorrubicina, la tasa fue mayor en el brazo de R-CHOP más bevacizumab.

Cicatrización de heridas: (ver “Precauciones generales”). Debido a que bevacizumab puede impactar en forma adversa la cicatrización de las heridas, los pacientes que han sido sometidos a una cirugía mayor dentro de los últimos 28 días antes de iniciar el tratamiento con bevacizumb, fueron excluidos de participar en estudios Fase III.

A través de los ensayos clínicos de bevacizumab en carcinoma metastásico de colon o recto se observó que no hubo aumento en el riesgo de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización en los pacientes que fueron sometidos a cirugía mayor entre los 28-60 días previos al inicio de la terapia con bevacizumab. Se ha observado un aumento en la incidencia de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización que ocurrió dentro de los 60 días posteriores a la cirugía mayor mientras recibían el tratamiento del estudio. La incidencia varió entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Se han reportado casos de complicaciones serias en la cicatrización de heridas durante el uso de bevacizumab, algunas de las cuales han tenido un desenlace fatal (ver “Precauciones generales”).

En estudios clínicos de cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observaron complicaciones de cicatrización de las heridas grado 3-5 en hasta 1.1%  de pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con 0.9% en pacientes del brazo control.

En el estudio de los pacientes con recaídas de glioblastoma (estudio AVF3708g), la incidencia de complicaciones de cicatrización de heridas post operatorias (incluyendo dehiscencia de heridas en el sitio de la craneotomía y filtración del fluido cerebroespinal) fue de 3.6% en los pacientes tratados con el agente único bevacizumab y de 1.3% en los pacientes tratados con bevacizumab más irinotecán.

En los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (estudio BO21990), la incidencia de las complicaciones de cicatrización postoperatorias de grado 3 a 5 (incluyendo complicaciones tras craneotomías) fue de 3.3% cuando se trataron con bevacizumab en combinación con quimioterapia y radioterapia en comparación con el 1.6% cuando se trataron con quimioterapia y radioterapia solas.

Proteinuria: (ver “Precauciones generales”). En estudios clínicos, se reportó proteinuria dentro del rango del 0.7% al 54.7% de los pacientes que estaban recibiendo bevacizumab. La proteinuria, osciló en severidad de asintomática, clínicamente transitoria y trazas de proteinuria, hasta síndrome nefrótico. La proteinuria grado 3 se reportó en hasta 8.1% de los pacientes tratados. Sin embargo, en pacientes tratados para cáncer metastásico/avanzado de células renales se reportó en hasta 7% de los pacientes. El grado 4 (síndrome nefrótico) fue observado en hasta 1.4% de los pacientes tratados.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener aumento en el riesgo de desarrollar proteinuria cuando son tratados con bevacizumab. Existe evidencia que sugiere que la proteinuira grado 1 puede estar relacionada con la dosis de bevacizumab (ver “Precauciones generales”). Se recomienda el análisis para proteinuria antes del inicio de la terapia con bevacizumab. En la mayoría de los estudios clínicos los niveles de proteína en orina ≥ 2 g/24 horas condujeron a la suspensión de bevacizumab hasta la recuperación a < 2 g/24 horas.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión: En algunos estudios clínicos se reportaron reacciones anafilactoides y anafilácticas más frecuentemente en pacientes que recibían bevacizumab en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos estudios clínicos de bevacizumab es común (hasta un 5% en los pacientes tratados con bevacizumab).

Falla ovárica/fertilidad (ver “Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y uso en poblaciones especiales”): La incidencia de nuevos casos de falla ovárica, se definió como amenorrea de tres meses o más de duración, nivel FSH ≥ 30 mUI/mL y pruebas de embarazo negativa de suero ß-HGC. Se reportaron nuevos casos de falla ovárica con más frecuencia en las pacientes que recibieron bevacizumab. Después de descontinuar el tratamiento de bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de las mujeres. Los efectos de bevacizumab, a largo plazo en la fertilidad se desconocen.

Infecciones: En el estudio clínico BO21990, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, fase III de bevacizumab en combinación con quimioterapia más radioterapia para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, la incidencia de infecciones de todos los Grados y de Grado 3-5 fue de 54.4% y 12.8% en el grupo de bevacizumab más quimioterapia y radioterapia, frente a 39.1% y 7.8% en el grupo de radioterapia más quimioterapia solas, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estuvo asociada con un riesgo más elevado de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto de miocardio, leucopenia grado 3-4 y trombocitopenia, neutropenia, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y fatiga en comparación con los pacientes de ≤ 65 años de edad al ser tratados con bevacizumab (ver “Tromboembolismo en Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas”).