FORXIGA

Estudios clínicos: Dos grupos grandes de pacientes fueron utilizados para evaluar las reacciones adversas con FORXIGA^® 10 mg comparado con un control: un grupo controlado con placebo y un grupo más grande de estudios controlados con activo y placebo.

Estudios controlados con placebo: El primer grupo es un análisis combinado preespecificado de pacientes de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo para evaluar y presentar todos los datos de seguridad diferentes a tumores malignos, pruebas hepáticas e hipoglucemia (evaluada en un estudio individual). Este grupo incluyó los estudios de monoterapia, varios estudios de adición (metformina, sulfonilurea, pioglitazona, un inhibidor de la DPP4, insulina, y dos estudios de terapia complementaria), y un estudio de combinación inicial con metformina. A través de los 13 estudios, 2360 pacientes fueron tratados con FORXIGA^® 10 mg una vez al día y 2295 pacientes fueron tratados con placebo (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 13 estudios proporcionaron una duración media de exposición de 22 semanas. La edad media de la población fue 59 años y 4% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y ocho por ciento (58%) de la población fueron hombres; 84% fueron blancos, 9% fueron asiáticos y 3% fueron de raza negra o afroamericanos. Al inicio, la población tenía diabetes con un promedio de 9 años de duración, la HbA1c promedio fue 8.2%, y la función renal fue normal o con insuficiencia renal leve en 88% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.

Estudios controlados con activo y placebo: El segundo grupo es un análisis combinado de pacientes de 21 estudios controlados con activo y con placebo para evaluar y presentar los datos de tumores malignos y pruebas hepáticas. En este análisis, 5936 pacientes fueron tratados con FORXIGA^® y 3403 fueron tratados con control (ya sea con monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 21 estudios proporcionaron una duración media de exposición a FORXIGA^® 10 mg de 55 semanas (6247 pacientes por año). A través de ambos grupos de tratamiento, la edad media de la población fue 58 años y 3.5% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y seis por ciento (56%) de la población fueron hombres; 77% fueron blancos, 16% fueron asiáticos y 4% fueron de raza negra o afroamericanos. Al inicio, la población tenía diabetes con un promedio de 7 años de duración, 34% de los pacientes tuvieron antecedentes de enfermedad cardiovascular, la HbA1c media fue 8.2%, y la función renal basal fue normal o insuficiencia renal leve en 89% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.

Adicionalmente, FORXIGA^® 5 mg fue evaluado en un análisis combinado de pacientes, de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo, que incluyeron 1145 pacientes tratados con FORXIGA^® 5 mg como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición media = 22 semanas) en 1393 pacientes tratados con placebo como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas (exposición media 21 semanas). Todos los datos de seguridad para FORXIGA^® 5 mg son de este grupo de análisis.

Reacciones adversas en estudio clínicos para Diabetes Mellitus Tipo 2: La incidencia total de los eventos adversos del análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo (tratamiento a corto plazo) en pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg fue 60.0% comparado con 55.7% para el grupo placebo. La suspensión del tratamiento debido a los eventos adversos en pacientes que recibieron FORXIGA^® 10 mg fue 4.3% comparado con 3.6% para el grupo placebo. Los eventos adversos reportados más comúnmente que llevaron a la suspensión y reportados en al menos 3 pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg fueron insuficiencia renal (0.8%), disminución en la depuración de creatinina (0.6%), aumento de la creatinina en sangre (0.3%), infecciones del tracto urinario (0.2%) e infecciones micóticas vulvovaginales (0.1%).

Las reacciones adversas reportadas en estos 13 estudios controlados con placebo en un análisis combinado (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en ≥2% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg y ≥1% más frecuente que en pacientes tratados con placebo se muestran en la Tabla 13.
 

Tabla 13. Reacciones adversas (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en estudios controlados con placebo reportados en ≥ 2% de pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg y ≥1% con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo (excluyendo hipoglucemia)*†
Clase de órganos y sistemas Término preferente	FORXIGA® 10 mg N=2360
Infecciones e Infestaciones
Infección genital‡ Infección del tracto urinario§	Común Común
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo
Dolor de espalda	Común
Trastornos Renales y Urinarios
Poliuria¶	Común

* 13 estudios controlados con placebo en diabetes Mellitus tipo 2 incluyendo 3 estudios de monoterapia, 1 de combinación inicial con metformina, 2 de terapia complementaria a metformina, 2 de terapia complementaria a insulina, 1 de terapia complementaria a pioglitazona, 1 de terapia complementaria a sitagliptina, 1 de terapia complementaria a glimepirida y 2 con terapia de combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) independientemente del rescate glucémico.
† Para información de hipoglucemia ver la subsección de Hipoglucemia.
‡ La infección genital incluye los términos preferentes, enlistados en orden de frecuencia reportada: infección vulvovaginal micótica, balanitis, infección vaginal, infección genital micótica, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis por candida, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, abscesos del pene, infección del pene, postitis, abcesos vulvales y vaginitis bacteriana.
^§ Las infecciones del tracto urinario incluyen los siguientes términos preferentes enlistados en orden de frecuencia reportada: infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección del riñón y prostatitis.
^¶ Poliuria incluye los términos preferentes, enlistados en orden de frecuencia reportada: polaquiuria, poliuria, aumento de la producción de orina.

Las reacciones adversas adicionales en ≥5% de pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg, ≥1% más que en pacientes con placebo/comparador y reportados en al menos tres o más pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg e independientemente de la relación con FORXIGA^® reportada por el investigador, se describen más adelante por régimen de tratamiento.

En los estudios de terapia de adición a metformina: cefalea (5.3% FORXIGA^® 10 mg y 3.1% placebo).

En el estudio de terapia de adición a tiazolidinediona: nasofaringitis (7.9% con FORXIGA^® 10 mg y 3.6% con placebo), diarrea (6.4% con FORXIGA^® 10 mg y 4.3% con placebo).

Descripción de los eventos adversos seleccionados observados en estudios en Diabetes Mellitus tipo 2:

Depleción de volumen: Los eventos relacionados con depleción de volumen (incluidos reportes de deshidratación, depleción de volumen o hipotensión) se reportaron en 1.1% y 0.7% de los pacientes que recibieron FORXIGA^® 10 mg y placebo, respectivamente, en los 13 estudios de análisis combinado de corto plazo con placebo. Los eventos serios ocurrieron en ≤0.2% de los pacientes en los 21 estudios controlados con activo y placebo y estuvieron equilibrados entre FORXIGA^® 10 mg y el comparador. En el subgrupo de análisis de pacientes con diuréticos de asa ó ≥65 años de edad en los 13 estudios del análisis combinado controlado con placebo, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue ligeramente mayor en los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg que en aquéllos tratados con placebo (eventos en pacientes con diuréticos de asa: 2.5% frente a 1.5%; eventos en pacientes ≥65 años de edad: 1.7% frente a 0.8% respectivamente).

Los eventos relacionados con la depleción de volumen fueron reportados en 0.6% de los pacientes que recibieron FORXIGA^® 5 mg comparado con 0.4% de los que recibieron placebo en el análisis combinado de 12 estudios a corto plazo controlado con placebo. Ningún paciente en el grupo de diuréticos de asa y solo un paciente ≥65 años de edad (0.5%) tuvo un evento relacionado con depleción de volumen durante el tratamiento con FORXIGA^® 5 mg comparado con un paciente con diurético de asa (1.8%) y 1 paciente ≥65 años de edad (0.4%) tratado con placebo (Ver “Dosis y Vía de Administración”).

Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ¿45 a <60 mL/min/1.73m²), la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue mayor en los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg (4.7%) y FORXIGA^® 5 mg (2.3%) que en aquéllos tratados con placebo (1.4%).

Infecciones genitales: Los eventos de infecciones genitales se reportaron en 5.5% y 0.6% de los pacientes que recibieron FORXIGA^® 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. Los eventos de infecciones genitales reportados en pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg fueron todos de leves a moderados. La mayoría de los eventos de infección genital respondieron a un curso inicial de tratamiento estándar y raramente resultaron en la suspensión del estudio (0.2% con FORXIGA^® 10 mg frente a 0% con placebo). Se reportaron infecciones con mayor frecuencia en mujeres (8.4% con FORXIGA^® 10 mg frente a 1.2% con placebo) que en hombres (3.4% con FORXIGA^® 10 mg frente a 0.2% con placebo). Las infecciones genitales reportadas con mayor frecuencia fueron infecciones micóticas vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres.

En el análisis combinado de 9 de los 13 estudios a largo plazo controlados con placebo, los datos estuvieron disponibles. Para este análisis combinado a corto y largo plazo controlado con placebo (la duración media del tratamiento fue de 439.5 días para FORXIGA^® 10 mg y 419.0 días para placebo); las proporciones de pacientes con eventos de infecciones genitales fueron 7.7% (156/2026) con FORXIGA^® 10 mg y 1.0% (19/1956) con placebo. De los 156 pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg que experimentaron una infección, 106 (67.9%) tuvieron sólo una y 17 (10.9%) presentaron 3 o más. De los 19 pacientes tratados con placebo que experimentaron una infección, 17 (89.5%) tuvieron sólo una y ninguno presentó 3 o más.

En el análisis combinado de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo los pacientes que tenían antecedentes de infección genital recurrente tenían mayor probabilidad de presentar un evento de infección genital (33.3% de pacientes con antecedentes de infección tratados con FORXIGA^® 10 mg y 9.5% de pacientes con antecedentes de infección con placebo) durante el estudio, que aquéllos sin un historial de infección (5.2% con FORXIGA^® 10 mg y 0.5% con placebo).

En general, el tratamiento con FORXIGA^® 5 mg fue similar al tratamiento con FORXIGA^® 10 mg.

Infecciones de vías urinarias: Los eventos de infecciones de las vías urinarias se reportaron en 4.7% y 3.5% de los pacientes que recibieron FORXIGA^® 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo. La mayoría de los eventos de infecciones de las vías urinarias reportados en pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg fueron de leves a moderados. La mayoría de los pacientes respondieron a un curso inicial de tratamiento estándar y las infecciones de las vías urinarias raramente causaron la suspensión del estudio (0.2% con FORXIGA^® 10 mg frente a 0.1% con placebo). Se reportaron infecciones con mayor frecuencia en mujeres (8.5% con FORXIGA^® 10 mg frente a 6.7% con placebo) que en hombres (1.8% con FORXIGA^® 10 mg frente a 1.3% con placebo).

En el análisis combinado de 9 de los 13 estudios a largo plazo controlados con placebo, los datos estuvieron disponibles. Para este análisis combinado a corto y largo plazo con placebo (la duración media del tratamiento fue de 439.5 días para FORXIGA^® 10 mg y 419.0 días para placebo); las proporciones de pacientes con eventos de infecciones del tracto urinario fueron 8.6% (174/2026) con FORXIGA^® 10 mg y 6.2% (121/1956) con placebo. De los 174 pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg que experimentaron una infección, 135 (77.6%) tuvieron sólo una y 11 (6.3%) presentaron 3 o más. De los 121 pacientes tratados con placebo que experimentaron una infección, 94 (77.7%) tuvieron sólo una y 12 (9.9%) presentaron 3 o más.

En el análisis combinado de 13 estudios de corto plazo con placebo los pacientes que tenían antecedentes de infección del tracto urinario recurrente tenían mayor probabilidad de presentar un evento de infección del tracto urinario (6.0% de pacientes con antecedentes de infección tratados con FORXIGA^® 10 mg y 5.9% de pacientes con antecedentes de infección con placebo) durante el estudio que aquéllos sin un historial de infección (4.4% con FORXIGA^® 10 mg y 3.0% con placebo).

En general, el tratamiento con FORXIGA^® 5 mg fue similar al tratamiento con FORXIGA^® 10 mg.

Hipoglucemia: La frecuencia de hipoglucemia depende del tipo de terapia de base usada en cada estudio. En estudios con FORXIGA^® como terapia de adición a sulfonilurea o como terapia de adición a insulina, hubo tasas más elevadas de hipoglucemia con el tratamiento con FORXIGA^® que con el tratamiento con placebo (Ver “Precauciones Generales”).

En estudios de FORXIGA^® usada como monoterapia, terapia de adición a metformina, añadido concurrentemente con saxagliptina a metformina, terapia de adición a saxagliptina con metformina, terapia de adición a pioglitazona y combinación inicial con metformina hasta por 102 semanas, no hubo episodios importantes de hipoglucemia. En un estudio con FORXIGA^® 10 mg adicionado a sitagliptina (con o sin metformina) por hasta 48 semanas, se reportó un episodio mayor de hipoglucemia en un paciente tratado con FORXIGA^® 10 mg más sitagliptina (sin metformina). En estos estudios, la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre grupos de tratamiento, incluido placebo.

En un estudio con FORXIGA^® 10 mg adicionado a glimepirida de hasta 48 semanas, que también incluyó otras dosis de FORXIGA^®, se reportó un episodio mayor de hipoglucemia en un paciente tratado con 2.5 mg de dapagliflozina más glimepirida. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 7.9% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg más glimepirida y en 2.1% de los pacientes tratados con placebo más glimepirida.

En un estudio de adición a la combinación con metformina y sulfonilurea de hasta 52 semanas, no hubo episodios mayores de hipoglucemia reportados. Los episodios menores de hipoglucemia reportados fueron para 15.6% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg más metformina y una sulfonilurea y 4.6% de pacientes tratados con placebo más metformina y una sulfonilurea.

En un estudio de adición a metformina que comparó FORXIGA^® y glipizida hasta 208 semanas, hubo 3 episodios (0.7%) de hipoglucemia mayor en pacientes tratados con glipizida más metformina y ninguno en los pacientes tratados con FORXIGA^® más metformina. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 3.2% de los pacientes tratados con FORXIGA^® más metformina y 45.6% de los pacientes tratados con glipizida más metformina.

En un estudio de FORXIGA^® 10mg iniciando concomitantemente con exenatida de liberación prolongada (con un historial de metformina) no hubo episodios de hipoglucemia mayores o menores reportados.

En el estudio de terapia adición a insulina (con o sin 2 agentes antidiabéticos orales adicionales incluida metformina) que comparó FORXIGA^® 10 mg más insulina con placebo más insulina hasta por 24 semanas, hubo 1 (0.5%) episodio de hipoglucemia mayor en un paciente tratado con FORXIGA^® 10 mg más insulina y 1 (0.5%) episodio en un paciente tratado con placebo más insulina. A la semana 104, se reportaron episodios mayores de hipoglucemia en 1.0% y 0.5% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg o placebo adicionado a insulina respectivamente. Se reportaron episodios menores en 40.3% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg más insulina y en 34% de los pacientes tratados con placebo más insulina hasta por 24 semanas. A la semana 104, se reportaron episodios menores en 53.1% y 41.6% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg o placebo adicionado a insulina respectivamente. En dos estudios adicionales que también incluyeron una proporción grande de pacientes que recibieron insulina como terapia base (sola o con uno o más tratamientos antidiabéticos orales) (ver “Farmacocinética y Farmacodinamia, Información de Estudios Clínicos"), la tasa de episodios menores de hipoglucemia también se incrementó en los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg comparada con aquéllos tratados con placebo.

Malignidad: En el análisis combinado de los 21 estudios controlados con activo y placebo, la proporción global de pacientes con malignidad y tumores inespecíficos fue similar entre los pacientes tratados con FORXIGA^® (1.50%) y placebo/comparador (1.50%), y no hubo señal de carcinogénesis o mutagenicidad en estudios con animales (ver “Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y Sobre la Fertilidad”). Cuando se consideraron los casos de ocurrencias de tumores en los diferentes órganos y sistemas, el riesgo relativo asociado con FORXIGA^® estuvo por arriba de 1 para algunos tumores (por ejemplo, vejiga y mama) y por debajo de 1 para otros (por ejemplo, sangre y linfático, ovárico, tracto renal). Ni los aumentos ni las disminuciones en el riesgo fueron estadísticamente significativos en cualquiera de los órganos y sistemas. Teniendo en cuenta la falta de hallazgos tumorales en los estudios no clínicos, así como la corta latencia entre la primera exposición al fármaco y el diagnóstico del tumor, se considera improbable una relación causal con cualquier tipo de tumor específico.

Pruebas de función hepática: En el análisis combinado de los 21 estudios controlados con activo y placebo, no hubo desequilibrio entre los grupos de tratamiento en la incidencia de las elevaciones de alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST). Alanina aminotransferasa (ALT) >3x ULN se reportaron en 1.2% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg y 1.6% tratados con comparador. Alanina aminotransferasa (ALT) o AST >3x ULN y bilirrubina >2x ULN se reportaron en 7 pacientes (0.1%) en cualquier dosis de FORXIGA^®, 5 pacientes (0.2%) con FORXIGA^® 10 mg, y 4 pacientes (0.1%) con comparador.

Eventos relacionados con disminución de la función renal: En el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, el informe hace referencia a eventos relacionados con disminución de la función renal agrupados (p. ej., disminución de la depuración de creatinina renal, insuficiencia renal, aumento de creatinina sanguínea y disminución de la tasa de filtración glomerular). Este grupo de eventos fue reportado en 3.2% y 1.8% de los pacientes quienes recibieron FORXIGA^® 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (línea basal eTFG ≥ 60 mL/min/1.73m²), se reportaron eventos relacionados con la disminución de la función renal en 1.3% y 0.8% de los pacientes quienes recibieron FORXIGA^® 10 mg y placebo respectivamente. Los eventos relacionados con la disminución de la función renal fueron más comunes en pacientes con eTFG ≥30 y <60 mL/min/1.73m² (18.5% FORXIGA^® 10 mg frente a 9.3% placebo).

La creatinina sérica fue evaluada adicionalmente en aquellos pacientes con eventos relacionados a la disminución de la función renal, y en la mayoría se observó un aumento en la creatinina de ≤0.5 mg/dL de la basal. Los incrementos en creatinina fueron en general transitorios durante el tratamiento continuo o reversible después de la suspensión del tratamiento.

En el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo, controlados con placebo, los niveles promedio de creatinina sérica se incrementaron en una pequeña cantidad en la semana 1 (cambio medio de la basal: 0.041 mg/dL de FORXIGA^® 10 mg frente a 0.008 mg/dL placebo) y disminuyeron hacia la basal en la semana 24 (cambio medio de la basal: 0.019 mg/dL de FORXIGA^® 10 mg frente a 0.008 mg/dL de placebo).  No hubo cambios adicionales en la semana 102.

Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis de eventos cardiovasculares en 21 estudios controlados con activo y placebo. Los eventos cardiovasculares se adjudicaron por parte de un comité independiente de adjudicación. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de los siguientes desenlaces: muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto del miocardio y hospitalización debido a angina inestable. Los eventos primarios ocurrieron con una tasa de 1.62 por 100 pacientes al año en pacientes tratados con FORXIGA^® y 2.06 en pacientes en tratamiento con comparador, por 100 pacientes al año. La tasa de riesgos comparando FORXIGA^® con el comparador fue de 0.79 (IC 95%: 0.58, 1.07). El tratamiento con FORXIGA^® no está asociado con un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Signos vitales: En un análisis combinado de 13 estudios controlados con placebo, se observó una disminución en la presión arterial en pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg (cambio de la presión arterial sistólica media en posición sentada respecto al valor basal en la semana 24 de -3.7 mmHg y cambio de la presión arterial diastólica media en posición sentada de -1.8 mmHg para FORXIGA^® 10 mg frente al cambio de la presión arterial sistólica de -0.5 mmHg y diastólica de -0.5 mmHg para el grupo de placebo). La medición de la presión arterial en posición reveló hipotensión ortostática en 13.1% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg frente a 11.3% de los pacientes tratados con placebo a lo largo del periodo de 24 semanas de tratamiento. En adición, en 2 estudios con pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión, la medida de la presión arterial en posición reveló hipotensión ortostática en 3.2% de los pacientes tratados con FORXIGA^® 10 mg frente a 1.7% de los pacientes tratados con placebo a través de los 2 estudios durante el periodo de 12 semanas de tratamiento (ver “Farmacocinética y Farmacodinamia- Información de Estudios Clínicos").

No se observó ningún otro cambio clínicamente importante en los signos vitales en pacientes con FORXIGA^®.

Durante la postcomercialización, las siguientes reacciones adversas se han reportado con el uso de FORXIGA^®.
 

Tabla 14.
Clase de órganos y sistemas	Término de preferencia Frecuencia: Desconocida*
Piel y tejido subcutáneo1	Erupción cutánea

¹ Incluyen preferentemente los siguientes términos reportados que se enumeran en orden de frecuencia en los ensayos clínicos: erupción cutánea, erupción pruriginosa generalizada, erupción cutánea, erupción macular, erupción maculopapular, erupción pustulosa, exantema vesicular, y erupción eritematosa.
* Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente de una población de un tamaño desconocido, no siempre es posible de forma fiable estimar su frecuencia. En los ensayos clínicos con fármaco y controlados con placebo (Dapagliflozina N= 5936, Controlados con placebo N = 3403), la frecuencia de erupción cutánea fue similar para dapagliflozina (1.4%) y para los controlados con placebo (1.4%), respectivamente, correspondiente a la frecuencia "Común", significado (≥ 1/100 a 1/10).