TABLETAS

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.
En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raros (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

¹ La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², triglicéridos elevados, historia de hipertensión) – para rosuvastatina.
² Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización.
³ La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159).
⁴ La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361).
⁵ Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización (con o sin estatina).

Se han notificado los siguientes efectos adversos con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.
• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dependiente de la dosis.
Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento.
Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.
Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.
Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.
Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento.
Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.
• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo.

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.
 
Valores de laboratorio
En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo.
En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola)

Población pediátrica
La seguridad y eficacia de Rosuvastatina/Ezetimiba en niños menores de 18 años no se ha establecido.
Rosuvastatina: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina kinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.
Ezetimiba: En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.
En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/ simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Otras Experiencias de Estudios Clínicos y Experiencia Post-Comercialización:
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en estudios clínicos o en el uso postcomercialización para ezetimiba (con o sin alguna estatina) o rosuvastatina:

• Trastornos de sangre y sistema linfático: trombocitopenia.
• Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, y urticaria.
• Trastornos endocrinos: diabetes mellitus.
• Trastornos del metabolismo y nutrición: disminución del apetito.
• Trastornos psiquiátricos: depresión, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas).
• Trastornos del sistema nervioso: mareo, cefalea, parestesia, pérdida de memoria.
• Trastornos vasculares: bochornos, hipertensión.
• Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: tos.
• Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
• Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, incremento en transaminasas hepáticas.
• Trastornos de piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme, urticaria.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de espalda, espasmos musculare, debilidad muscular, miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis que ocasionalmente se asoció a deterioro de la función renal (Ver VII Precauciones generales), dolor de cuello, dolor en extremidades, miopatía necrotizante inmunomediada.
• Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia.
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, dolor de pecho, fatiga, dolor, edema periférico.
• Exploraciones complementarias: incremento de AST, incremento de la creatina, fosfocinasa sanguínea, incremento de gamma-glutamiltransferasa, pruebas de función hepática anormales.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas relacionadas al fármaco tiende aumentar con dosis altas.

Otros efectos:
En un estudio clínico controlado a largo plazo se demostró que rosuvasatina no tuvo efectos dañinos sobre lentes intraoculares
En pacientes tratados con rosuvastatina no hubo deterioro en la función adrenocortical.

Otras Experiencias de Estudios Clínicos y Experiencia Post-Comercialización:
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en estudios clínicos o en el uso postcomercialización para ezetimiba (con o sin alguna estatina) o rosuvastatina:

• Trastornos de sangre y sistema linfático: trombocitopenia.
• Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, y urticaria.
• Trastornos endocrinos: diabetes mellitus.
• Trastornos del metabolismo y nutrición: disminución del apetito.
• Trastornos psiquiátricos: depresión, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas).
• Trastornos del sistema nervioso: mareo, cefalea, parestesia, pérdida de memoria.
• Trastornos vasculares: bochornos, hipertensión.
• Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: tos.
• Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
• Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, incremento en transaminasas hepáticas.
• Trastornos de piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme, urticaria.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de espalda, espasmos musculare, debilidad muscular, miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis que ocasionalmente se asoció a deterioro de la función renal (ver VII. Precauciones Generales), dolor de cuello, dolor en extremidades, miopatía necrotizante inmunomediada.
• Trastornos del Sistema reproductivo y mamas: ginecomastia.
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, dolor de pecho, fatiga, dolor, edema periférico.
• Exploraciones Complementarias: incremento de AST, incremento de la creatinina-fosfocinasa sanguínea, incremento de gamma-glutamiltransferasa, pruebas de función hepática anormales.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas relacionadas al fármaco tiende a aumentar con dosis altas.

Otros efectos:
En un estudio clínico controlado a largo plazo se demostró que rosuvastatina no tuvo efectos dañinos sobre lentes intraoculares.
En pacientes tratados con rosuvastatina no hubo deterioro en la función adrenocortical.