TABLETAS

Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de este documento.

• Mielodepresión [ver Dosis y vía de administración y Advertencias generales].
• Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias generales].
• Retención de líquidos [ver Advertencias generales].
• Prolongación del intervalo QT [ver Advertencias generales].

Experiencia derivada de estudios clínicos: Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a SPRYCEL^® en 2,182 pacientes leucémicos que participaron en estudios clínicos y que recibieron dosis iniciales de 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día ó 70 mg dos veces al día. La duración mediana de la terapia fue de 7 meses (rango: 0 a 19 meses).

En su mayoría, los pacientes tratados con SPRYCEL^® experimentaron reacciones farmacológicas adversas en algún momento. El uso del fármaco fue discontinuado a causa de reacciones farmacológicas adversas en 6% de los pacientes con LMC en fase crónica, 9% de los pacientes con LMC en fase acelerada, 13% de los pacientes con LMC en fase de blastos mieloides y 5% de los pacientes con LLA Ph+ o con LMC en fase de blastos linfoides. En un estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la tasa de discontinuación a causa de reacciones farmacológicas adversas fue más baja entre los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que entre los pacientes tratados con 70 mg dos veces al día (3% y 11%, respectivamente).

Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia (en > 30% de los pacientes) incluyeron: diarrea, eventos de retención de líquidos, cefalea, dolor musculoesquelético, hemorragia, pirexia, fatiga e infección.

Los eventos adversos graves (EAGs) reportados con mayor frecuencia incluyeron: pirexia (7%), efusión pleural (8%), neutropenia febril (6%), neumonía (6%), infección (6%), sangrado gastrointestinal (5%), trombocitopenia (5%), disnea (4%), anemia (3%), sepsis (3%), diarrea (3%) e insuficiencia cardiaca (2%).

La Tabla 5 presenta todos los eventos adversos surgidos durante el tratamiento (con excepción de las anormalidades de laboratorio) que fueron reportados en al menos 10% de los pacientes de los estudios clínicos con SPRYCEL^® sin importar su relación con el fármaco del estudio.

^a Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, miocardiopatía congestiva, disfunción diastólica, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia del ventrículo izquierdo.

^b Incluye eritema, eritema multiforme, eritrosis, exantema, erupción exfoliativa, eritema generalizado, erupción genital, erupción de calor, erupción por calor, milio, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción prurítica, erupción pustulosa, exfoliación de la piel, irritación de la piel, erupción por lupus eritematoso sistémico, erupción cutánea tóxica, urticaria vesiculosa, erupción farmacológica y erupción vesicular.

En un estudio aleatorizado de Fase II de pacientes con LMC en fase crónica, 101 sujetos recibieron SPRYCEL^® (dosis inicial: 70 mg dos veces al día) y 49 sujetos recibieron imatinib (dosis inicial: 800 mg al día). En dicho estudio se permitió que los pacientes cambiaran a la terapia alterna. La duración mediana de la terapia antes del cambio fue mayor entre los pacientes inicialmente tratados con SPRYCEL^® que entre los inicialmente tratados con imatinib [ver Estudios clínicos]. La Tabla 6 presenta algunos eventos adversos seleccionados sin importar su relación con el fármaco del estudio.

^a Dosis inicial de SPRYCEL^®: 70 mg dos veces al día; dosis inicial de imatinib: 800 mg al día.

^b Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, miocardiopatía congestiva, disfunción diastólica, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia del ventrículo izquierdo.

En el estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la duración media de la terapia fue de 8 meses aproximadamente (rango: < 1 a 15 meses). La Tabla 7 presenta algunos eventos adversos seleccionados por régimen de dosificación sin importar su relación con el fármaco del estudio.

^a No constituye una dosis inicial recomendada de SPRYCEL^® para casos de LMC en fase crónica

^b Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, miocardiopatía congestiva, disfunción diastólica, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia del ventrículo izquierdo.

Anormalidades de laboratorio: La mielodepresión fue un efecto comúnmente reportado en todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia de Grado 3 ó 4 fue más elevada entre los pacientes con LLA Ph+ o LMC en fases avanzadas que entre los pacientes con LMC en fase crónica (Tabla 8). Se reportó mielodepresión tanto en pacientes cuyos valores de laboratorio en la línea de base fueron normales como en pacientes con anormalidades de laboratorio preexistentes.

Por lo general, los pacientes que padecieron una mielodepresión severa exhibieron una recuperación después de la interrupción o la reducción de las dosis; el tratamiento tuvo que ser discontinuado en forma permanente en 1% de los pacientes [ver Advertencias generales].

Se reportaron elevaciones de Grado 3 ó 4 en los niveles de aminotransferasas o de bilirrubina además de hipocalcemia e hipofosfatemia de Grado 3 ó 4 entre los pacientes con LMC en todas sus fases; sin embargo, la frecuencia de dichos reportes fue mayor entre los pacientes con LMC en fase de blastos mieloides o linfoides y con LLA Ph+. Por lo general, las elevaciones en los niveles de aminotransferasas o de bilirrubina fueron manejadas a través de la interrupción o la reducción de las dosis. Con frecuencia, los pacientes que desarrollaron una hipocalcemia de Grado 3 ó 4 durante el transcurso de la terapia con SPRYCEL^® exhibieron una recuperación al recibir suplementos orales de calcio.

En el estudio aleatorizado de Fase II, la frecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia de Grado 3 ó 4 fue de 61, 56 y 18%, respectivamente, en el grupo tratado con SPRYCEL^® y de 39, 14 y 8%, respectivamente, en el grupo tratado con imatinib. La frecuencia de la hipocalcemia de Grado 3 ó 4 fue de 4% en el grupo tratado con SPRYCEL^® y de 0% en el grupo tratado con imatinib. Las anormalidades de laboratorio que fueron reportadas en el estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica aparecen en la Tabla 9.

Grados dados por los criterios comunes de toxicidad: neutropenia (Grado 3 ≥ 0.5 a 1.0 × 10⁹/lt., Grado 4 < 0.5 × 10⁹/lt.); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 10 a 50 × 10⁹/lt., Grado 4 < 10 × 10⁹/lt.); anemia (Grado 3 hemoglobina ≥ 65 a 80 g/lt., Grado 4 < 65 g/lt.); creatinina elevada (Grado 3 > 3 a 6 veces el límite superior del rango normal [LSN], Grado 4 > 6 veces el LSN); bilirrubina elevada (Grado 3 > 3 a 10 veces el LSN, Grado 4 > 10 veces el LSN); SGOT ó SGPT elevadas (Grado 3 > 5 a 20 veces el LSN, Grado 4 > 20 veces el LSN); hipocalcemia (Grado 3 < 7.0 a 6.0 mg/dl, Grado 4 < 6.0 mg/dl); hipofosfatemia (Grado 3 < 2.0 a 1.0 mg/dl, Grado 4 < 1.0 mg/dl).

^a No constituye una dosis inicial recomendada de SPRYCEL^® para casos de LMC en fase crónica.

Grados dados por los criterios comunes de toxicidad: neutropenia (Grado 3 ≥ 0.5 a 1.0 × 10⁹/lt., Grado 4 < 0.5 × 10⁹/lt.); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 10 a 50 ×10⁹/lt., Grado 4 < 10 × 10⁹/lt.); anemia (Grado 3 hemoglobina ≥ 65 a 80 g/lt., Grado 4 < 65 g/lt.); creatinina elevada (Grado 3 > 3 a 6 veces el límite superior del rango normal [LSN], Grado 4 > 6 veces el LSN); bilirrubina elevada (Grado 3 > 3 a 10 veces el LSN, Grado 4 > 10 veces el LSN); SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 > 5 a 20 veces el LSN, Grado 4 > 20 veces el LSN); hipocalcemia (Grado 3 < 7.0 a 6.0 mg/dl, Grado 4 < 6.0 mg/dl); hipofosfatemia (Grado 3 < 2.0 a 1.0 mg/dl, Grado 4 < 1.0 mg/dl).

Información adicional derivada de los estudios clínicos: Los siguientes eventos adversos surgidos durante el tratamiento fueron reportados con una frecuencia menor al 10% (1% a < 10%, 0.1% a < 1% ó < 0.1%) entre los pacientes que tomaron parte en los estudios clínicos con SPRYCEL^®. Dichos eventos se presentan sin importar su relación con el fármaco del estudio y se incluyen con base en su relevancia clínica.

Trastornos gastrointestinales:

• 1% a < 10%: distensión abdominal, dispepsia, trastorno de los tejidos blandos orales, gastritis, colitis (incluyendo colitis neutropénica), disfagia.
• 0.1% a < 1%: fisura anal, esofagitis, úlcera del tracto gastrointestinal superior, pancreatitis, íleo.

Trastornos generales y padecimientos en el sitio de administración:

• 1% a < 10%: escalofríos, malestar.
• 0.1% a < 1%: intolerancia a la temperatura.

Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos:

• 1% a < 10%: prurito, hiperhidrosis, acné, alopecia, piel seca, dermatitis (incluyendo eczema).
• 0.1% a < 1%: úlcera de la piel, trastorno de las uñas, trastorno de la pigmentación, fotosensibilidad, trastornos bullosos, dermatosis neutrofílica febril aguda, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, paniculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

• 1% a < 10%: infiltración pulmonar, neumonitis, asma.
• 0.1% a < 1%: broncoespasmo, síndrome respiratorio agudo del adulto.

Trastornos del sistema nervioso:

• 1% a < 10%: somnolencia, disgeusia, síncope, temblores, convulsión.
• 0.1% a < 1%: amnesia, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio.
• < 0.1%: síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• 1% a < 10%: neutropenia febril, pancitopenia.
• 0.1% a < 1%: coagulopatía.
• < 0.1%: aplasia pura de células rojas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

• 1% a < 10%: inflamación muscular, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética.
• 0.1% a < 1%: tendinitis, rabdomiólisis.

Investigaciones:

• 1% a < 10%: aumento de peso.
• 0.1% a < 1%: aumento de la creatina cinasa en sangre.
• < 0.1%: agregación plaquetaria anormal.

Infecciones e Infestaciones:

• 1% a < 10%: infección por virus del herpes, sepsis (incluyendo desenlaces fatales), infección enterocolítica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• 1% a < 10%: alteraciones del apetito, hiperuricemia.
• 0.1% a < 1%: hipoalbuminemia.

Trastornos cardiacos:

• 1% a < 10%: arritmia (incluyendo taquicardia), palpitaciones, angina de pecho.
• 0.1% a < 1%: cardiomegalia, infarto del miocardio, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), miocarditis.
• < 0.1%: síndrome coronario agudo.

Trastornos oculares:

• 1% a < 10%: trastorno de la vista, conjuntivitis, ojo seco.

Trastornos vasculares:

• 1% a < 10%: rubefacción, hipertensión, hipotensión.
• 0.1% a < 1%: tromboflebitis.
• < 0.1%: livedo reticular.

Trastornos psiquiátricos:

• 1% a < 10%: insomnio, depresión, ansiedad, estado de confusión, labilidad afectiva.
• 0.1% a < 1%: disminución de la libido.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

• 0.1% a < 1%: ginecomastia, menstruación irregular.

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos:

• 1% a < 10%: contusión.

Trastornos del oído y del laberinto:

• 1% a < 10%: acúfenos, vértigo.

Trastornos hepatobiliares:

• 0.1% a < 1%: colecistitis, colestasis, hepatitis.

Trastornos renales y urinarios:

• 1% a < 10%: frecuencia urinaria, insuficiencia renal.
• 0.1% a < 1%: proteinuria.

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados:

• 0.1% a < 1%: síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema inmune:

• 1% a < 10%: hipersensibilidad (incluyendo eritema nodoso).