CÁPSULAS

Unicamente para la administración intravenosa.

Nota: Se han presentado reacciones anafilácticas con soluciones inyectables que contienen derivados de aceite de ricino. Ver Precauciones.

En pacientes incapaces de tomar PROGRAF^® cápsulas por vía oral, la terapia debe ser iniciada con PROGRAF^® solución inyectable. La dosis inicial de PROGRAF^® no debe ser administrada antes de las primeras 6 horas posteriores al transplante. La dosis de inicio recomendada de PROGRAF^® solución inyectable es 0.03 - 0.05 mg/kg/día en infusión IV continua. Los pacientes adultos deben recibir las dosis del límite inferior del rango de estas. Se recomienda una terapia simultánea con corticosteroides adrenérgicos inmediatamente post-transplante. La infusión de PROGRAF^® solución inyectable deberá continuarse solamente hasta que el paciente pueda tolerar la administración oral de PROGRAF^® cápsulas.

Preparación para administrar/estabilidad: PROGRAF^® solución inyectable debe ser diluido en solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% o en solución estéril de dextrosa al 5%. La solución debe tener una concentración de 0.004 y 0.02 mg/ml antes de ser utilizada. La solución para infusión diluida debe ser almacenada en recipientes de vidrio o polietileno y deberá ser desechada después de 24 horas. La solución para infusión diluida no debe ser almacenada en recipientes de PVC debido a la disminución de la estabilidad y el riesgo potencial de extracción de ftalatos. En situaciones en las que se utilice solución más diluida (por ejemplo, dosis pediátricas) se deben utilizar igualmente tubos libres de PVC para minimizar el riesgo de que el medicamento sea absorbido por el tubo. Los fármacos de administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas de materia o decoloración de la solución antes de administrarlos, si la solución y el recipiente lo permiten. Debido a la inestabilidad química de tacrolimus en medio alcalino PROGRAF^® solución inyectable no debe ser mezclada o administrada simultáneamente con soluciones de pH > 9 (por ejemplo, ganciclovir o aciclovir).

PROGRAF^® Cápsulas:

* Dividir en dos dosis, cada 12 horas.

Transplante de hígado: Se recomienda que los pacientes inicien con la terapia oral de PROGRAF^® cápsulas si es posible. Si la terapia intravenosa es necesaria, se recomienda hacer la conversión de la terapia intravenosa a la terapia oral tan pronto como ésta pueda ser tolerada. Esto usualmente ocurre dentro de los primeros 2 a 3 días. La dosis inicial de PROGRAF^® debe ser administrada no antes de 6 horas después del transplante. En pacientes que están recibiendo infusión IV la primera dosis de la terapia oral debe ser administrada después de 8 a 12 horas de discontinuar la infusión IV. La dosis inicial recomendada de PROGRAF^® cápsulas es 0.10 a 0.15 mg/kg/día administrada en 2 dosis diarias divididas cada 12 horas. Se ha reportado un incremento en la concentración sanguínea de tacrolimus cuando se administra simultáneamente con jugo de toronja en pacientes con transplante de hígado.

La dosificación se debe basar en la titulación sanguínea y valoración clínica de rechazo y tolerabilidad. Las dosis más bajas de PROGRAF^® pueden ser suficientes como terapia de mantenimiento. Se recomienda una terapia adjunta con corticoesteroides adrenérgicos inmediata post-transplante.

Las dosis y las concentraciones en sangre total típicas de tacrolimus se muestran en la tabla anterior, los detalles de las concentraciones sanguíneas se describen en transplante de hígado, más adelante.

Transplante de riñón: La dosis oral recomendada de inicio de PROGRAF^® es 0.2 mg/kg/día administrada cada 12 horas en 2 dosis divididas. La dosis inicial de PROGRAF^® puede ser administrada dentro de las 24 horas posteriores al transplante, pero deberá ser retardada hasta que la función renal se haya recuperado (como lo indica un análisis de creatinina sérica < 4 mg/dl). Los pacientes de raza negra pueden requerir dosis más altas para alcanzar concentraciones sanguíneos comparables. La dosis y concentración típica de tacrolimus en sangre total se muestran en la siguiente tabla, los detalles de las concentraciones sanguíneas se describen en Monitoreo de las concentraciones sanguíneas; transplante de riñón, abajo

Los datos de pacientes con transplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requieren dosis más altas para obtener concentraciones mínimas del fármaco comparables a las de pacientes caucásicos

Pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos con transplante de hígado sin disfunción renal o hepática pre-existente requieren y toleran dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones sanguíneas similares. Por lo tanto, se recomienda que la terapia en pacientes pediátricos se inicie a dosis inicial intravenosa de 0.03 a 0.05 mg/kg/día y una dosis oral inicial de 0.15 a 0.20 mg/kg/día. Se puede requerir ajuste de dosis. Las experiencias en transplante de riñón en pacientes pediátricos son limitadas.

Pacientes con disfunción renal o hepática. Debido a la depuración reducida y la prolongación de la vida media los pacientes con daño hepático severo (Pugh > 10) pueden requerir dosis más bajas de PROGRAF^®. La vigilancia estrecha de las concentraciones sanguíneas debe ser garantizada. Debido al potencial nefrotóxico, los pacientes con daño renal ó hepático deben recibir las dosis más bajas de los intervalos de dosificación oral e intravenosa recomendadas. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos intervalos. La terapia con PROGRAF^® debe ser retrasada 48 horas ó más en pacientes con oliguria post-operatoria.

Conversión de un programa inmunosupresor a otro: PROGRAF^® no debe usarse simultáneamente con ciclosporina. PROGRAF^® o ciclosporina se deben suspender al menos 24 horas antes de iniciar el otro. En presencia de concentraciones elevadas de PROGRAF^® o ciclosporina, la administración del otro fármaco debe ser retrasada.

Monitoreo de las concentraciones sanguíneas: La vigilancia de los niveles de tacrolimus en conjunto con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera como una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación de rechazo, toxicidad, ajuste de dosis y cumplimiento. Algunos factores que influyen en la frecuencia de la supervisión incluyen, pero no están limitados a, la disfunción renal ó hepática, inclusión o eliminación de fármacos de interacción potencial y tiempo de post-transplante. La vigilancia de los niveles sanguíneos no es un reemplazo de la supervisión de la función renal y hepática o la biopsia de tejidos.

Se han empleado 2 métodos para el estudio de tacrolimus, un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) y ELISA. Ambos métodos utilizan el mismo anticuerpo monoclonal para tacrolimus. Debe hacerse una comparación de las concentraciones publicadas en la literatura con las concentraciones del paciente utilizando los estudios actuales con un conocimiento detallado de los métodos de análisis y las matrices biológicas empleadas. La sangre total es el compartimento de elección y las muestras deben ser recolectadas en tubos que contengan como anticoagulante ácido etilen diamino tetraacético (EDTA). No se recomienda anticoagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos durante el almacenaje. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en un refrigerador y ser analizadas dentro de los 7 días. Si se considera retener las muestras más tiempo deberán congelarse a –20°C hasta por 12 meses.

Transplante hepático: No obstante que existe una falta de correlación entre las concentraciones de tacrolimus y la eficacia de la droga, datos derivados de estudios de fase II y III en pacientes con transplante hepático, han demostrado una incidencia creciente de efectos adversos con el incremento de las concentraciones mínimas en sangre. La mayoría de los pacientes se encuentran estables cuando las concentraciones mínimas en sangre total se mantienen entre 5 y 20 ng/ml. Los pacientes post-trasplante a largo plazo se mantienen a menudo en el extremo inferior de este intervalo.

Datos de estudios de EUA demuestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total medidas por ELISA fueron más variables durante la primera semana post-transplante. Después de este período inicial, el promedio de las concentraciones sanguíneas mínimas, medido a intervalos desde la segunda semana hasta un año después del transplante, fluctuaron entre 9.8 y 19.4 ng/ml.

Transplante renal: Datos del estudio de la Fase III del estudio indican que las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total medidas por Imx^® fueron más variables durante la primera semana de dosificación. Durante los tres primeros meses, 80% de los pacientes mantuvieron concentraciones mínimas entre 7 a 20 ng/ml, y después entre 5 a 15 ng/ml durante un año.

El riesgo relativo de toxicidad aumenta con concentraciones mínimas mayores. Por lo tanto, la evaluación de las concentraciones mínimas en sangre total, se recomiendan para ayudar en la valoración clínica de la toxicidad.

Vía de administración: Oral e Intravenosa.