A altas dosis puede presentarse necrosis tubular renal, náuseas, vómitos. También puede presentarse diarrea por hemorragias intestinales.

Ocasionalmente al administrar metotrexate se llega a presentar alopecia, dermatitis, furunculosis, fiebre y cefalea. La neurotoxicidad ha ocurrido en pacientes que reciben TEXATE intratecal incluyendo disfunción motora, parálisis de nervios craneales, convulsiones, coma y demencia. Problemas para el aprendizaje han ocurrido en niños, estos efectos han sido reportados cuando el TEXATE se ha empleado después de irradiación craneal.