La mayoría de las reacciones adversas reportadas son leves y consiste en nauseas, con vomito y erupciones cutáneas.

Rara vez se han presentado reacciones cutáneas de hipersensibilidad ms graves como, eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson) y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y excepcionalmente, han estado relacionados a la l muerte. Puede producir leucopenia,  trombocitopenia y menos comúnmente, agranulocitosis, anemia megaloblástica y purpurea.

Aun que la mayoría de las alteraciones no producen síntomas clínicos, pueden volverse graves en algunos caso aislados especialmente en pacientes de edad avanzada en pacientes con difusión hepática o renal o en pacientes con deficiencia de folato, estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente. Pueden inducir hemolisis  en algunos pacientes con deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa susceptibles. 

Se ha reportado ictericia y muy raramente necrosis hepática.

Se ha reportado meningitis aséptica  a la administración de trimetoprima  con sulfametoxazol rápidamente reversible al descontinuar el medicamento; sin embargo se ha podido observar recurrencia en algunos casos que han sido nuevamente tratados con trimetoprima con sulfametoxazol o   trimetoprima.

A dosis atas o elevadas  en el tratamiento de la neumonitis  por Pneumocystis  carnil en paientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se ha reportado erupción cutánea, fiebre, neutropenia, trombositopenia y elevación de las enzimas hepáticas, que han requerido la descontinuación del tratamiento. La diarrea y la glositis son poco comunes.

En raras ocasiones se han reportado enterocolitis pseudomembranosa, el crecimiento excesivo de monilias (cándidas)  también es muy raro.