HERCEPTIN SC 600

Las siguientes categorías de frecuencia han sido utilizadas en esta sección: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <10), no comunes (≥1/1000 a <100), raros (≥1/10,000 a <1,000), muy raro (<1/10,000), no conocido (no puede ser estimado de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Lista de reacciones adversas: En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas que se han reportado en asociación con el uso de trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos pivote. Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto visto en los ensayos clínicos pivote. Como trastuzumab se utiliza comúnmente con otros agentes de quimioterapia y la radioterapia, a menudo es difícil determinar la relación causal de una reacción adversa a un medicamento/radioterapia en particular.

* Las RAM fueron identificadas como los eventos que ocurrieron con al menos una diferencia del 2% en comparación con el grupo de control en al menos uno de los EC aleatorizados más importantes. Se han añadido las RAM a la categoría apropiada de la clase OS y se presentan en una sola tabla de acuerdo a la incidencia más alta en cualquiera de los ensayos clínicos principales.
⁺ Indica las reacciones adversas que se han reportado en asociación con un desenlace fatal.
¹ Indica las reacciones adversas que se presentan en gran parte en asociación con reacciones relacionadas con la aplicación. Los porcentajes específicos para éstos no están disponibles.

Reacciones relacionadas a Hialuronidasa: La información preclínica de hialuronidasa humana recombinante no muestra riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, incluidos los criterios de valoración de seguridad farmacológica. Estudios de toxicología reproductiva con rHuPH20 revelaron toxicidad embrio-fetal en ratones con alta exposición sistémica, pero no mostraron potencial teratogénico.

Inmunogenicidad: Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab humanos (ADA) en 1 de 903 pacientes con MBC, quién no presentó manifestaciones alérgicas.

En el ámbito neoadyuvante-adyuvante, el índice de ADA post basal (independientemente del resultado ADA en el punto basal) fue 3.4% de los pacientes del grupo IV y 6.8% en el grupo SC. La farmacocinética, eficacia [determinada por respuesta patológica completa (pCR)] o seguridad de trastuzumab IV o SC no parecieron afectarse en forma adversa por estos ADAs.

Inmunogenicidad de la hialuronidasa: En el tratamiento de cáncer de mama temprano neoadyuvancia-adyuvancia 16.3% (48/295) de los pacientes tratados con HERCEPTIN SC desarrollaron anticuerpos contra el excipiente Hialuronidasa (rHuPH20) independientemente de la presencia de anticuerpos en el momento basal. No se detectaron anticuerpos neutralizantes anti-rHuPH20.

La relevancia clínica de estos anticuerpos no se conoce, sin embargo, la farmacocinética, eficacia (determinados por la respuesta patológica completa [PCR]) o la seguridad, determinada por la ocurrencia de reacciones relacionadas con la administración (ARRS) de HERCEPTIN SC no parecen ser afectadas negativamente por estos anticuerpos.

Reacciones relacionadas con la aplicación (IRAs)/Hipersensibilidad: IRAs/reacciones de hipersensibilidad, tales como escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancia, broncoespasmo, taquicardia, saturación reducida de oxígeno y distrés respiratorio se observaron en todos los estudios clínicos de trastuzumab IV (ver "Precauciones Generales").

El índice de IRAs de todos los grados varió entre los estudios dependiendo de la indicación, de si se administró trastuzumab en forma concurrente o como monoterapia y de la metodología para la recopilación de datos.

En CMM, el índice de IRAs varió de 49% a 54% en el grupo de trastuzumab IV en referencia a 36% a 58% en el grupo del comparador (el cual pudo haber incluido otra quimioterapia). Las severas (grado 3 y mayor) variaron de 5% a 7% en el grupo con trastuzumab en comparación con 5 a 6% en el grupo del comparador.

En CMT, el índice de IRAs varió de 18% a 54% en el grupo que contenía trastuzumab IV en referencia a 6% a 50% en el grupo del comparador (el cual pudo haber incluido otra quimioterapia). Las severas (grado 3 y mayor) variaron de 0.5% a 6% en el grupo con trastuzumab en comparación con 0.3% a 5% en el grupo del comparador.

En el ámbito neoadyuvante-adyuvante (BO22227), el índice de IRAs coincidió con lo anterior y varió desde 36% en el grupo trastuzumab IV a 44% en el grupo trastuzumab SC, los eventos grado severo fueron 2% y 1% en los grupos IV y SC, respectivamente. No hubo IRAs grado 4 ó 5.

Se observaron reacciones anafilactoides en casos aislados.

Disfunción cardiaca: En pacientes tratados con trastuzumab IV se han observado signos y síntomas de disfunción cardiaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de tos, edema pulmonar, galope S3 o reducción de la fracción de eyección (ver sección "Advertencias y Precauciones").

Los pacientes tratados con trastuzumab pueden tener un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes que recibieron terapia con trastuzumab IV solo o en combinación con taxano, posterior a un régimen quimioterapéutico con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Este evento puede ser de intensidad moderada a severa y se ha asociado a casos de muerte (v. "Reacciones Secundarias y Adversas"). Además, se debe tener precaución al dar tratamiento a pacientes que presentan un mayor riesgo cardiaco (por ejemplo, hipertensión, enfermedad arterial coronaria conocida, ICC, función diastólica anormal, edad avanzada).

Reacciones alérgicas: Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados.

Cardiotoxicidad:

Cáncer de Mama Metastásico: Dependiendo de los criterios utilizados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia de los estudios pivote metastásicos varió entre el 9% y el 12% en el subgrupo tratado con trastuzumab IV + paclitaxel, en comparación con el 1%-4% para el subgrupo que recibió paclitaxel solo. Para la monoterapia con trastuzumab IV, la tasa fue del 6%-9%. La tasa más elevada de disfunción cardiaca fue observada en las pacientes que estaban recibiendo trastuzumab IV + antraciclina/ciclofosfamida (27%), significativamente más elevada que la tasa reportada para el subgrupo tratado con antraciclina/ciclofosfamida sola (7%-10%).

En un estudio posterior con control prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue del 2.2% en las pacientes tratadas con trastuzumab IV y docetaxel, comparado con el 0% en las que recibieron docetaxel solo.

La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardiaca en estos estudios experimentó una mejoría después de recibir tratamiento estándar para ICC.

Cáncer de Mama Temprano (ámbito adyuvante): En tres estudios clínicos clave de trastuzumab IV adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardiaca grado ¾ (ICC sintomática) fue similar en los pacientes a los que se administró quimioterapia sola y en los pacientes a los que se administró trastuzumab secuencial a un taxano (0.3-0.4%). Se observó un índice más elevado en los pacientes a los que se administró trastuzumab concurrentemente con un taxano (2.0%).

A 3 años, el índice de eventos cardiacos en pacientes que recibieron AC → P (doxorubicina más ciclofosfamida seguida de paclitaxel) + H (trastuzumab IV) se estimó en 3.2%, en comparación con 0.8% en los pacientes tratados con AC → P. No se observó incremento en la incidencia acumulativa de eventos cardiacos durante el seguimiento adicional hasta a 5 años.

A 5.5 años, los índices de eventos cardiacos sintomáticos o FEVI fueron 1.0%, 2.3% y 1.1% en los grupos de tratamiento AC → D (doxorubicina más ciclofosfamida, seguida por docetaxel), AC → DH (doxorubicina más ciclofosfamida, seguida por docetaxel más trastuzumab IV) y DCarbH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab IV), respectivamente. Para ICC sintomática (Grado 3-4), los índices a 5 años fueron 0.6%, 1.9% y 0.4% en los grupos de tratamiento AC → D, AC → DH, y DCarbH, respectivamente. El riesgo general de desarrollar eventos cardiacos sintomáticos fue bajo y similar en los pacientes de los grupos AC → D y DCarbH; en relación a ambos grupos, AC → D y DCarbH; hubo un incremento en el riesgo de desarrollar un evento cardiaco sintomático en los pacientes del grupo AC → DH, siendo discernible por un aumento continuo del índice acumulativo de eventos cardiacos sintomáticos o FEVI hasta de 2.3% en comparación con aproximadamente 1% en los dos grupos de comparador AC → D y DCarbH).

Cuando se administró trastuzumab IV después de completar la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardiaca NYHA clase III-IV en 0.6% de los pacientes del grupo de un año. Después de una mediana de seguimiento de 3.6 años, la incidencia de ICC severa y disfunción ventricular izquierda posterior a terapia de trastuzumab de 1 año permaneció baja en 0.8% y 9.8%, respectivamente. Todas las ocurrencias de ICC severa sintomática y 51 de 60 disminuciones significativas confirmadas en FEVI en los pacientes tratados con trastuzumab ocurrieron durante el periodo programado de tratamiento. La mayoría de los pacientes con disfunción cardiaca se recuperaron dentro de un periodo de 6 meses. A una mediana de seguimiento de 3.6 años, la incidencia del punto de medición cardiaco permaneció baja. La disfunción cardiaca asociada con HERCEPTIN ocurrió principalmente durante el tratamiento de HERCEPTIN a diferencia de la disfunción cardiaca asociada con antraciclina que se manifiesta frecuentemente meses o años después del tratamiento inicial.

Cáncer de Mama Temprano (ámbito neoadyuvante-adyuvante): En el ámbito de estudio clínico, cuando se administró trastuzumab en forma concurrente con quimioterapia neoadyuvante, que incluía tres a cuatro ciclos totales de una antraciclina neoadyuvante (dosis acumulativa de doxorubicina, 180 mg/m2 o dosis de epirubicina, 360 mg/m2), la incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue hasta de 1.7% en el grupo de trastuzumab. Sin embargo, en el estudio pivot0065 de HERCEPTIN SC, a una mediana de seguimiento de 12 meses, la incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue de 0% en el grupo de HERCEPTIN IV y 0.7% en el grupo de HERCEPTIN SC.

Toxicidad hematológica:

Cáncer de mama: La toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de trastuzumab como monoterapia a pacientes con enfermedad metastásica. Se han observado leucopenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 según la clasificación de la OMS, en < 1% de las pacientes. No se ha observado toxicidad de grado 4 de la clasificación de OMS.

Hubo un incremento en la toxicidad hematológica grado 3 y 4 de la clasificación de la OMS en pacientes tratados con la combinación trastuzumab más paclitaxel, con respecto a las pacientes que estaban recibiendo paclitaxel solo (34% versus 21%). La toxicidad hematológica también aumentó en las pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel en comparación con las tratadas con docetaxel solo (32% versus 22% con neutropenia de grado 3-4, según los criterios comunes de toxicidad del NCI-CTC). La incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica también creció en las pacientes tratadas con trastuzumab y docetaxel (23% versus 17% en las que recibieron docetaxel solo).

De acuerdo con los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA hubo un 0.4% de pacientes tratadas con trastuzumab IV que experimentaron un cambio de 3 o 4 grados del valor basal, frente al 0.6% en el grupo de observación.

Toxicidad hepática y renal: Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS en el 12% de las pacientes tras la administración de trastuzumab como monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad fue asociada con la progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estas pacientes.

La toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la clasificación de OMS fue observada menos frecuentemente en las pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel en comparación con las pacientes que recibieron paclitaxel solo (7% vs. 15%). No se ha detectado toxicidad renal de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS.

Diarrea:

Cáncer de mama: De las pacientes tratadas con monoterapia contra la enfermedad metastásica de trastuzumab el 27% experimentaron diarrea. Además se observó un incremento en la incidencia de diarrea de media a moderada intensidad, en las pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con paclitaxel con respecto a las pacientes que recibieron paclitaxel solo.

En el estudio HERA, el 7% de las pacientes tratadas con trastuzumab IV presentaron diarrea.

Infección: Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica, sobre todo entre las pacientes tratadas con trastuzumab.