ZALTRAPZIV

<p>La seguridad de Zaltrapziv^® en combinación con FOLFIRI se evaluó en 1216 pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados a los que se dio tratamiento con Zaltrapziv^® 4 mg/kg IV (N=611) o placebo (N=605) cada dos semanas (un ciclo) en un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo de fase III. Los pacientes recibieron una mediana de 9 ciclos del régimen Zaltrapziv^® /FOLFIRI y 8 ciclos del régimen placebo/FOLFIRI.</p> <p>Las reacciones adversas más comunes (todos los grados, incidencia ≥20%) reportadas con una incidencia por lo menos 2% mayor para el régimen Zaltrapziv^® /FOLFIRI en comparación con el régimen placebo/FOLFIRI en orden decreciente de frecuencia fueron: leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, incremento de AST, estomatitis, fatiga, trombocitopenia, incremento en ALT, hipertensión, pérdida de peso, pérdida de apetito, epistaxis, dolor abdominal, disfonía, incremento en la creatinina sérica y cefalea (Tabla 4).</p> <p>Las reacciones adversas grado 3-4 más comunes (≥5%) reportadas con una incidencia por lo menos 2% mayor para el régimen Zaltrapziv^® /FOLFIRI en comparación con el régimen placebo/FOLFIRI en orden decreciente de frecuencia fueron: neutropenia, diarrea, hipertensión, leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria y astenia (Tabla 4).</p> <p>La tasa global de discontinuación del tratamiento a causa de reacciones adversas (todos los grados) fue de 26.8% versus 12.1% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y el régimen placebo/FOLFIRI, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación permanente en ≥1% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI fueron: astenia/fatiga, infecciones, diarrea, deshidratación, hipertensión, estomatitis, eventos de tromboembolismo venoso, neutropenia y proteinuria.</p> <p>La dosis de Zaltrapziv^® se modificó (reducción y/u omisión) en 16.7% de los pacientes en comparación 4.8% de los pacientes tratados placebo. El retraso &gt;7 días de los ciclos se presentó en 59.7% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con 42.6% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI.</p> <p>La muerte por causas distintas a la progresión de la enfermedad en los 30 días posteriores a la última administración del tratamiento de estudio se reportó en 16/611 (2.6%) pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y 6/605 (1.0%) pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Las causas de muerte en los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI fueron: infección (incluyendo sepsis neutropénica) en 4 pacientes, deshidratación en 2 pacientes, hipovolemia en 1 paciente, encefalopatía metabólica en 1 paciente, eventos respiratorios (insuficiencia respiratoria aguda, aspiración, neumonía, y embolia pulmonar) en 3 pacientes, trastornos GI (úlcera duodenal hemorrágica, inflamación GI, y obstrucción del intestino grueso) en 3 pacientes y muerte por causa desconocida en 2 pacientes.</p> <p>La Tabla 4 presenta las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio (todos los grados) reportadas con una mayor incidencia (≥ 2%) en los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con los pacientes tratados con el régimen de placebo/FOLFIRI en el estudio en CCRM.</p> <p> <table class="MsoTableGrid"><tbody><tr> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" colspan="5" width="799"> <p><b>Tabla 4 ­ Reacciones adversas y anormalidades de laboratorio (todos los grados) reportados con una mayor incidencia (≥ 2%) en los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI en el estudio en CCRM</b></p></td></tr> <tr> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" rowspan="2" width="307"> <p><b>Principales Sistemas Órganos<br>Término Preferente n(%)</b></p></td> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" colspan="2" width="252"> <p><b>Placebo/ FOLFIRI<br>(N=605)</b></p></td> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" colspan="2" width="240"> <p><b>Zaltrapziv^®/ FOLFIRI<br>(N=611)</b></p></td></tr> <tr> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" width="144"> <p><b>Todos los grados</b></p></td> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" width="108"> <p><b>Grados 3-4</b></p></td> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" width="132"> <p><b>Todos los grados</b></p></td> <td style="background: rgb(224, 224, 224)" width="108"> <p><b>Grados 3-4</b></p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Infecciones e infestaciones</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Infección del Tracto Urinario</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>37 (6.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>5 (0.8%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>56 (9.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>5 (0.8%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Nasofaringitis</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>15 (2.5%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>28 (4.6%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos sanguíneos y del sistema linfático</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Leucopenia*</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>432 (72.4%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>73 (12.2%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>472 (78.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>94 (15.6%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Neutropenia*</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>336 (56.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>176 (29.5%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>409 (67.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>221 (36.7%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Trombocitopenia*</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>202 (33.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>10 (1.7%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>286 (47.4%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>20 (3.3%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Neutropenia Febril</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>10 (1.7%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>10 (1.7%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>26 (4.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>26 (4.3%)</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos del metabolismo y la nutrición</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Disminución del apetito</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>144 (23.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>11 (1.8%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>195 (31.9%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>21 (3.4%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Deshidratación</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>18 (3.0%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>8 (1.3%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>55 (9.0%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>26 (4.3%)</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos del sistema nervioso</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Cefalea</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>53 (8.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>2 (0.3%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>136 (22.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>10 (1.6%)</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos Vasculares</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Hipertensión</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>65 (10.7%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>9 (1.5%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>252 (41.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>117 (19.1%)</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos Respiratorios, torácicos y&nbsp; del mediastino</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Epistaxis</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>45 (7.4%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>169 (27.7%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>1 (0.2%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Disfonía</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>20 (3.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>155 (25.4%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>3 (0.5%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Disnea</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>52 (8.6%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>5 (0.8%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>72 (11.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>5 (0.8%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Dolor orofaríngeo</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>19 (3.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>46 (7.5%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>1 (0.2%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Rinorrea</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>11 (1.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>38 (6.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos Gastrointestinales</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Diarrea</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>342 (56.5%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>47 (7.8%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>423 (69.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>118 (19.3%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Estomatitis</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>199 (32.9%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>28 (4.6%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>306 (50.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>78 (12.8%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Dolor Abdominal</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>143 (23.6%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>14 (2.3%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>164 (26.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>27 (4.4%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Dolor Abdominal Superior</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>48 (7.9%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>6 (1.0%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>66 (10.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>7 (1.1%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Hemorroides</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>13 (2.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>35 (5.7%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Hemorragia Rectal</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>15 (2.5%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>3 (0.5%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>32 (5.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>4 (0.7%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Proctalgia</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>11 (1.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>2 (0.3%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>32 (5.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>2 (0.3%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Estomatitis aftosa</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>14 (2.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>30 (4.9%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>4 (0.7%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Dolor de dientes</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>5 (0.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>19 (3.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos de la piel y tejido subcutáneo</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Síndrome de Eritrodisestesia Palmo-Plantar</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>26 (4.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>3 (0.5%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>67 (11.0%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>17 (2.8%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Hiperpigmentación de la piel</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>17 (2.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>50 (8.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos renales y urinarios</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Proteinuria**</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>246 (40.7%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>7 (1.2%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>380 (62.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>48 (7.9%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Incremento en la creatinina sérica*</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>108 (18.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>3 (0.5%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>136 (22.6%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>0</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Trastornos Generales y condiciones en el sitio de administración</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Fatiga</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>236 (39.0%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>47 (7.8%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>292 (47.8%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>77 (12.6%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Astenia</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>80 (13.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>18 (3.0%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>221 (18.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>31 (5.1%)</p></td></tr> <tr> <td colspan="5" valign="top" width="799"> <p><b>Investigaciones</b></p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Incremento en AST*</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>296 (50.2%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>10 (1.7%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>339 (57.5%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>18 (3.1%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Incremento en ALT*</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>221 (37.1%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>13 (2.2%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>284 (47.3%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>16 (2.7%)</p></td></tr> <tr> <td valign="top" width="307"> <p>Pérdida de Peso</p></td> <td valign="top" width="144"> <p>87 (14.4%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>5 (0.8%)</p></td> <td valign="top" width="132"> <p>195 (31.9%)</p></td> <td valign="top" width="108"> <p>16 (2.6%)</p></td></tr></tbody></table></p> <p><br><strong>Nota:</strong> Las Reacciones Adversas se reportaron usando la versión MEDDRA13.1 y se graduaron con el&nbsp; NCI CTC versión 3.0 <br>* Con base en valores de laboratorio (porcentajes obtenidos con los pacientes con evaluaciones de laboratorio) <br>** Recopilación de datos clínicos y de laboratorio</p> <p>En el estudio pivote de aflibercept en CCRM, los eventos adversos y las anormalidades de laboratorio que se presentaron en ≥20% de los pacientes y que fueron comparables entre los grupos (sin una incidencia ≥2% en el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI) fueron: anemia, náusea, vómito, estreñimiento, alopecia, incremento en la fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia.</p> <p><strong>Hemorragia:</strong> Los pacientes tratados con Zaltrapziv^® tuvieron un mayor riesgo de hemorragia, incluyendo eventos de hemorragia severa y en ocasiones fatal. En el estudio fundamental en pacientes con CCRM se reportaron episodios de sangrado/hemorragia (todos los grados) en 37.8% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI en comparación con 19.0% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. La forma más común de hemorragia reportada fue epistaxis menor (grado 1-2) en 27.7% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI. La hemorragia grado 3-4, incluyendo hemorragia gastrointestinal, hematuria, y hemorragia posterior al procedimiento se reportó en 2.9% de los pacientes en tratamiento con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI en comparación con 1.7% de los pacientes en tratamiento con el régimen placebo/FORLFIRI. En otros estudios, se observó hemorragia intracraneal severa y hemorragia pulmonar/hemoptisis incluyendo eventos fatales en pacientes en tratamiento con Zaltrapziv^® (ver sección Precauciones Generales)</p> <p><strong>Perforación gastrointestinal:</strong> En pacientes tratados con Zaltrapziv^® se ha reportado perforación gastrointestinal (GI) incluyendo perforación GI fatal. En el estudio fundamental en pacientes con CCRM se reportó perforación GI (todos los grados) en 3 de 611 pacientes (0.5%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI y 3 de&nbsp; 605 pacientes (0.5%) tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. Se observaron eventos de perforación GI grado 3-4 en 3 pacientes (0.5%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI y en 2 pacientes (0.3%) tratados con el régimen placebo/FORLFIRI.&nbsp;&nbsp; En los 3 estudios clínicos controlados con placebo de Fase 3 (poblaciones con cáncer colorrectal, pancreático y pulmonar), la incidencia of perforación GI (todos los grados) fue de 0.8% en los pacientes tratados con Zaltrapziv^® y 0.3% en los pacientes tratados con placebo. Se observaron eventos de perforación GI grado 3-4 en 0.8% de los pacientes tratados con Zaltrapziv^® y 0.2% de los pacientes tratados con placebo (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Formación de Fístulas:</strong> En pacientes tratados con Zaltrapziv^® se ha observado formación de fístulas en sitios gastrointestinales y no gastrointestinales. En el estudio fundamental en pacientes con CCRM se reportaron fistulas (anales, enterovesicales, enterocutáneas, colovaginales, intestinales) en 9 de 611 pacientes (1.5%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI y 3 de 605 pacientes (0.5%) tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. Se observó formación de fístulas GI grado 3 en 2 pacientes tratados con Zaltrapziv^® (0.3%) y en 1 paciente tratado con placebo (0.2%) (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Hipertensión:</strong> En pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI se ha observado un incremento en el riesgo de hipertensión grado 3-4 (incluyendo hipertensión y un caso de of hipertensión esencial). En el estudio fundamental en pacientes con CCRM, se reportó hipertensión grado 3 (que requiere ajustar la terapia antihipertensiva existente o tratamiento con más de un fármaco) en 1.5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI y 19.1% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI.&nbsp; Se reportó hipertensión (crisis hipertensiva) grado 4 en 1 paciente (0.2%) tratado con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI. En 54% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI que desarrollaron hipertensión grado 3-4, los síntomas iniciaron durante los primeros dos ciclos de tratamiento (ver sección Precauciones Generales).</p> <p><strong>Eventos tromboembólicos arteriales:</strong> En el estudio pivote en pacientes con CCRM se reportaron casos de ETA (incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, trombo intracardiaco, infarto del miocardio, embolismo arterial, y colitis isquémica) en 2.6% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI y 1.5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. Los eventos grado 3-4 se presentaron en 11 pacientes (1.8%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI y 3 pacientes (0.5%) tratados con el régimen placebo/FORLFIRI (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Proteinuria:</strong> En el estudio pivote en pacientes con CCRM se reportó proteinuria (compilada a partir de los datos clínicos y de laboratorio) en 62.2% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI en comparación con 40.7% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. La proteinuria grado 3-4 se presentó en 7.9% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con 1.2% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. El Síndrome nefrótico se presentó en 2 pacientes (0.5%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con ninguno de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. Un paciente tratado con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI que se presentó con proteinuria e hipertensión fue diagnosticado con microangiopatía trombótica (MAT) (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Neutropenia y Complicaciones neutropénicas:</strong> En el estudio fundamental en pacientes con CCRM se observó neutropenia grado 3-4 en 36.7% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FORLFIRI en comparación con 29.5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. La complicación neutropénica grado 3-4 más común fue la neutropenia febril con una incidencia de 4.3% en los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con 1.7% en los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. La infección/sepsis neutropénica grado 3-4 se presentó en 1.5% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y 1.2% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Diarrea y Deshidratación:</strong> En el estudio fundamental en pacientes con CCRM se reportó diarrea grado 3-4 en 19.3% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con 7.8% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. Se reportó deshidratación grado 3-4 en 4.3% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en comparación con 1.3% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Reacciones de hipersensibilidad:</strong> En el estudio pivote en pacientes con CCRM se reportaron reacciones severas de hipersensibilidad en 0.3% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y 0.5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Compromiso de la Cicatrización de Heridas:</strong> El tratamiento con Zaltrapziv^® está asociado con un posible compromiso de la cicatrización de heridas&nbsp; (dehiscencia de heridas, filtración anastomótica). En el estudio fundamental en CCRM se reportó compromiso de la cicatrización de heridas en 3 pacientes (0.5%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y 5 pacientes (0.8%) tratados con el régimen placebo/FORLFIRI. Se reportó compromiso de la cicatrización de heridas grado 3 en 2 pacientes (0.3%) tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y en ninguno de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR):</strong> En el estudio pivote de Fase III en pacientes con CCR metastásico no se&nbsp; reportaron casos de SLPR. El SLPR se reportó en pacientes tratados con Zaltrapziv^® en monoterapia (0.5%) y en combinación con otras quimioterapias (ver sección Precauciones Generales). </p> <p><strong>Infecciones:</strong> Las infecciones se presentaron con mayor frecuencia en pacientes en tratamiento con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI (46.2%, todos los grados; 12.3%, grado 3-4) en comparación con los pacientes en tratamiento con el régimen placebo/FORLFIRI (32.7%, todos los grados; 6.9%, grado 3-4), incluyendo infección del tracto urinario, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior,&nbsp; neumonía, infección en el sitio del catéter e infección dental.</p> <p><strong>Eventos de tromboembolismo venoso (TEV):</strong> Los términos de eventos adversos agrupados dentro de los eventos de tromboembolismo venoso (TEV) incluyen trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.&nbsp; En el estudio fundamental en pacientes con CCRM, el TEV en todos los grados se presentó en 9.3% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y 7.3% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI.&nbsp; El TEV grado 3-4 se presentó en 7.9% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y en 6.3% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI.&nbsp; La embolia pulmonar se presentó en 4.6% de los pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI y 3.5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI.</p> <p><strong>Poblaciones especiales:</strong></p> <p><em>Ancianos:</em> De los 611 pacientes tratados con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI en el estudio fundamental en pacientes con CCR metastásico, 172 (28.2%) tuvieron ≥65 y &lt;75 años de edad y 33 (5.4%) ≥75 años de edad. Los pacientes ancianos (≥65 años de edad) pueden ser más propensos a experimentar reacciones adversas. La incidencia de diarrea, mareo, astenia, pérdida de peso y deshidratación fue ≥5% más alta en pacientes ancianos en comparación con pacientes más jóvenes. Los pacientes ancianos deben ser monitoreados cuidadosamente en relación con el desarrollo de diarrea y posible&nbsp; deshidratación (ver sección Precauciones Generales).</p> <p><em>Insuficiencia renal:</em> En pacientes en tratamiento con Zaltrapziv^®, las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal leve a nivel basal en los estudios de Fase 3 combinados (N=352) fueron comparables con las de los pacientes sin insuficiencia renal (N=642). Un limitado número de pacientes con insuficiencia renal moderada/severa a nivel basal (N=49) fueron tratados con Zaltrapziv^®. En estos pacientes, los eventos no renales fueron en general comparables a los pacientes sin insuficiencia renal, excepto por una incidencia &gt;10% mayor en la deshidratación (todos los grados).</p> <p><em>Inmunogenicidad:</em> Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con Zaltrapziv^®.</p> <p>En todos los estudios clínicos oncológicos se observó una incidencia similar en la respuesta de bajo título de anticuerpos antifármaco (AAF) (a partir del valor basal)&nbsp; en los pacientes tratados con placebo y Zaltrapziv^® (3.3% y 3.8%, respectivamente). No se detectaron respuestas de alto título de anticuerpo en ningún paciente. Diecisiete pacientes tratados con Zaltrapziv^® (1.6 %) y dos pacientes tratados con placebo (0.2%) también fueron positivos en el ensayo de anticuerpos neutralizantes. En el estudio fundamental en pacientes con CCRM, en el ensayo AAF hubo mayor incidencia de respuestas positivas en los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI [18/526 (3.4%)] en comparación con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI [8/521 (1.5%)]. Los resultados positivos en el ensayo de anticuerpos neutralizantes en el estudio fundamental en pacientes con CCRM también fueron más altos en los pacientes tratados con el régimen placebo/FORLFIRI [2/526 (0.38%)] en comparación con el régimen Zaltrapziv^®/FOLFIRI [1/521 (0.19%)]. No se observó ningún impacto sobre el perfil farmacocinético de aflibercept en pacientes positivos en los ensayos de inmunogenicidad.</p> <p>Dada la similitud de los resultados en el ensayo de AAF en pacientes tratados con placebo o Zaltrapziv^®, es muy probable que se sobreestime la incidencia real de inmunogenicidad con Zaltrapziv^® con base en estos ensayos.</p> <p>Los datos de inmunogenicidad son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad en un ensayo de anticuerpos puede estar influenciada por diversos factores, incluyendo el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Zaltrapziv^® con la incidencia de anticuerpos con otros productos puede ser engañosa. </p> <p><em>Sobredosis:</em> No ha habido reportes de sobredosis con Zaltrapziv^®. No hay información sobre la seguridad de Zaltrapziv^® administrado en dosis mayores a 7 mg/kg cada 2 semanas o 9 mg/kg cada 3 semanas. Los eventos adversos más comúnmente observados con estas dosis fueron similares a los observados con dosis terapéuticas.</p> <p>No existe un antídoto específico para la sobredosis de Zaltrapziv^®. Los casos de sobredosis se deben manejar con medidas de soporte apropiadas, particularmente en relación con el monitoreo y tratamiento de la hipertensión y proteinuria y el paciente debe permanecer bajo estricta supervisión médica para monitorear cualquier reacción farmacológica adversa (ver sección Reacciones secundarias y Eventos Adversos).<br></p> <p><br>&nbsp;</p>