RAPAMUNE

Dosis: No se ha determinado la biodisponibilidad de las grageas después de que se aplastan, mastican o dividen por lo tanto esto no se puede recomendar. A los pacientes incapaces de ingerir las grageas se les deberá de prescribir la solución e instruirlos en su uso.

Se ha demostrado que dos miligramos (2 mg) de RAPAMUNE* solución oral son clínicamente equivalentes a 2 mg de RAPAMUNE* grageas; por lo tanto, son intercambiables en una base de mg a mg. Sin embargo, se desconoce si las dosis mayores de RAPAMUNE* solución oral son equivalentes clínicamente a dosis mayores de RAPAMUNE* grageas en una base mg a mg.

Deberán prescribir RAPAMUNE* solo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y manejo de pacientes con trasplante de órganos. Los pacientes que reciben el medicamento deben ser manejados en instalaciones equipadas y personal con recursos adecuados de laboratorio y de soporte médico. El médico responsable de la terapia de mantenimiento deberá de tener los requisitos completos de información para el seguimiento del paciente.

Pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado:

Terapia de combinación RAPAMUNE* y CsA: Para los receptores de trasplantes de novo, se deberá de administrar una dosis de carga de RAPAMUNE* correspondiente a tres veces la dosis de mantenimiento. Se recomienda una dosis de mantenimiento diaria de 2 mg para el uso en pacientes de trasplante renal, con una dosis de carga de 6 mg. A pesar que fue utilizada en los estudios clínicos una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, de la solución oral y mostró ser segura y efectiva, no se pudo establecer una ventaja en la eficacia sobre la dosis de 2 mg para los pacientes de trasplante renal. Los pacientes que recibieron por día 2 mg de RAPAMUNE* solución oral demostraron un mejor perfil de seguridad total que los pacientes que recibieron 5 mg de RAPAMUNE* solución oral por día.

Se recomienda que la solución oral y grageas de RAPAMUNE* sean utilizados en un régimen con CsA y corticosteroides, la ciclosporina deberá ser retirada 2 a 4 meses después del trasplante renal en pacientes con un riesgo inmunológico bajo a moderado y se debe aumentar la dosis de RAPAMUNE* hasta llegar a las concentraciones sanguíneas recomendadas. No se ha estudiado la suspensión de ciclosporina en pacientes con rechazo agudo grado III de Banff 93 o rechazo vascular antes de suspender CsA, en pacientes dependientes de diálisis o con creatinina sérica > 4.5 mg/dl, pacientes de raza negra, retransplantes, transplantes de múltiples órganos o pacientes con panel de títulos altos de anticuerpos reactivos (ver Indicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

RAPAMUNE* después de la descontinuación de CsA (Referido como el régimen de mantenimiento de RAPAMUNE* RMR);

Inicialmente, los pacientes deberán estar recibiendo una terapia combinada de RAPAMUNE* y CsA. De los 2 a 4 meses después del trasplante, la CsA deberá ser discontinuada progresivamente durante 4 a 8 semanas y la dosis de RAPAMUNE* deberá ser ajustada para obtener concentraciones de sangre total dentro de un rango de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) durante el primer año después del trasplante. De ahí en adelante, las concentraciones objetivo deberán ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). Las observaciones actuales al año uno y 5 (ver abajo) fueron cercanas a estos rangos (ver abajo monitorización sanguínea de la concentración de sirolimus). El monitoreo terapéutico del fármaco no deberá de ser solamente la base para el ajuste de la terapia de RAPAMUNE*. Se deberá tener atención cuidadosa a los síntomas/signos clínicos, biopsias titulares, y parámetros de laboratorio, la ciclosporina inhibe el metabolismo y trasporte de sirolimus, y consecuentemente, las concentraciones de sirolimus disminuirán cuando la CsA es discontinuada a menos que la dosis de RAPAMUNE* sea incrementada. La dosis de RAPAMUNE* necesitará ser aproximadamente 4 veces mayor para considerar tanto la ausencia de interacción farmacocinética (aproximadamente aumento de dos veces) como el requerimiento aumentado inmunosupresor en ausencia de CsA (aproximadamente aumento de dos veces). La dosis de RAPAMUNE* necesitará ser aproximadamente 4 veces mayor para contar para ambos la ausencia de interacción farmacocinética (aproximadamente incremento de 2 veces) y el requerimiento inmunosupresor incrementado en ausencia de CsA (aproximadamente incremento de 2 veces).

Los ajustes frecuentes de dosis de RAPAMUNE* basados en concentraciones no en estado estable de sirolimus pueden llevar a sobredosificación o subdosificación porque el sirolimus tiene una vida media larga. Una vez que la dosis de mantenimiento es ajustada, los pacientes deberán mantenerse en la nueva dosis de mantenimiento por lo menos durante 7 a 14 días antes de otro ajuste de dosis con monitoreo de concentración. En la mayoría de los pacientes los ajustes de la dosis pueden basarse en una simple proporción: nueva dosis de RAPAMUNE* = dosis actual x (concentración objetivo/concentración actual). Deberá de considerarse una dosis de carga en adición a la nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar considerablemente las concentraciones séricos de sirolimus: dosis de carga de RAPAMUNE* = 3 x (nueva dosis de mantenimiento – dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de RAPAMUNE* administrada cualquier día, no debe exceder los 40 mg. Si la dosis estimada diaria excede 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá de administrarse en dos días. Las concentraciones mínimas de sirolimus deberán monitorearse durante por lo menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.

Este medicamento deberá de ingerirse consistentemente con o sin alimentos, para minimizar la variabilidad de la exposición al RAPAMUNE*. El jugo de toronja reduce el metabolismo de medicamentos CYP3A4-mediados y potencialmente incrementa el contra-trasporte de medicamento P-glicoproteína (p-gp)-mediado de los enterocitos del intestino delgado. Por lo tanto, el jugo de toronja no debe sesr administrado con RAPAMUNE* o utilizado para su dilución.

Pacientes en alto riesgo inmunológico:

Tratamiento combinado con RAPAMUNE*: Se recomienda usar RAPAMUNE* en una combinación de tacrolimus y corticosteroides o ciclosporina y corticosteroides durante el primer año después del trasplante en pacientes en alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de transplante de raza negra y/o receptores con repetición de trasplante renal que perdieron un aloinjerto previo por una razón inmunológica y/o pacientes con panel de títulos altos de anticuerpos reactivos (PRA; nivel máximo de PRA > 80%), (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La seguridad y eficacia de estas combinaciones en pacientes de alto riesgo no se han estudiado más allá de un año. Por consiguiente, un año después del trasplante, se debe considerar cualquier ajuste al esquema inmunosupresor con base en el estado clínico del paciente.

Para pacientes que reciben RAPAMUNE* con tacrolimus, se debe iniciar el tratamiento con RAPAMUNE* con una dosis de impregnación de hasta 10 mg los días 1 y 2 después del trasplante. Comenzando el día 3, se debe dar una dosis inicial de mantenimiento de 5 mg/día. Se debe obtener una medición de nivel sanguíneo del medicamento entre los días 5 y 7, y a partir de entonces se debe ajustar la dosis diaria de RAPAMUNE* para lograr concentraciones mínimas de sirolimus en sangre completa de 10 a 15 ng/ml.

Para pacientes que reciben RAPAMUNE* con ciclosporina, se debe iniciar el tratamiento con RAPAMUNE* con una dosis de impregnación de hasta 15 mg el día 1 después del trasplante. Comenzando el día 2, se debe dar una dosis inicial de mantenimiento de 5 mg/día. Se debe obtener una medición del nivel sanguíneo del medicamento entre los días 5 y 7, y a partir de entonces se debe ajustar la dosis diaria de RAPAMUNE* para lograr concentraciones mínimas de sirolimus en sangre completa de 10 a 15 ng/ml.

La dosis inicial de tacrolimus debe ser hasta de 0.2 mg/kg/día administrada en dosis divididas, y la dosis debe ajustarse para lograr concentraciones mínimas en sangre completa de 10 a 15 ng/ml durante 14 días, 5 a 10 ng/ml del día 15 al final de la semana 26, y 3-5 ng/ml de la semana 27 al final de la semana 52. Se debe administrar prednisona a una dosis mínima de 5 mg/día.

La dosis inicial de ciclosporina debe ser hasta de 7 mg/kg/día administrada en dosis divididas, y la dosis debe ajustarse para lograr concentraciones mínimas en sangre completa de 200 a 300 ng/ml por catorce días, 150 a 200 ng/ml del día 15 al final de la semana 26, y 100 a 150 ng/ml de la semana 27 al final de la semana 52. Se debe administrar prednisona a una dosis mínima de 5 mg/día.

Se debe utilizar tratamiento de inducción de anticuerpos (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Uso de RAPAMUNE* en todos los receptores de aloinjertos renales: La dosis inicial de RAPAMUNE* deberá ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante. Los ajustes frecuentes de la dosis de RAPAMUNE* basados en concentraciones de sirolimus de estado no estable puede llevar a una sobredosificación u subdosificación ya que el sirolimus tiene una vida media larga. Una vez que la dosis de mantenimiento de RAPAMUNE* es ajustada, los pacientes deberán mantener la nueva dosis de mantenimiento por lo menos durante 7 a 14 días antes de cualquier ajuste posterior de dosis con monitoreo de la concentración. En la mayoría de los pacientes los ajustes de la dosis pueden basarse en una proporción simple: nueva dosis de RAPAMUNE* es = dosis actual x (concentración objetivo/concentración actual). Deberá considerarse una dosis de carga en adición a la nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar considerablemente los niveles de concentración de sirolimus: RAPAMUNE* dosis de carga = 3x (nueva dosis de mantenimiento – dosis actual de mantenimiento). La máxima dosis de RAPAMUNE* administrada en un día no debe exceder 40 mg. Si una dosis diaria estimada excede 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse durante dos días. Los niveles de concentración de sirolimus deberán ser monitoreados por lo menos durante 3 o 4 días después de la dosis de carga.

Para minimizar la variabilidad de la exposición de RAPAMUNE*, este medicamento deberá ser ingerido consistentemente con o sin los alimentos. El jugo de toronja reduce el metabolismo mediado por CYP3A4 y potencialmente incrementa el contra trasporte mediado por medicamento P-glicoproteína (P-gp) de los enterocitos del intestino delgado. Por lo tanto, el jugo de toronja no deberá ser administrado con RAPAMUNE* o usado para dilución.

Se recomienda que el RAPAMUNE* sea ingerido 4 horas después de la administración de microemulsión de ciclosporina (ver Interacciones medicamentosas).

Uso en niños: La seguridad y eficacia de RAPAMUNE* en pacientes menores de 13 años de edad no ha sido establecida (ver Precauciones generales).

La información de seguridad y eficacia de un estudio clínico controlado en pediátricos y adolescentes (< 18 años de edad) receptores de trasplante renal considerados como un riesgo epidemiológico alto, definido como una historia de uno o más episodios de rechazo agudo y /o la presencia de nefropatía alografa crónica, no dan soporte al uso crónico de RAPAMUNE* solución oral o grageas en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides, debido a un riesgo incrementado de anormalidades en los lípidos y deterioro de la función renal asociada con estos regimenes inmunosupresores, sin un beneficio incrementado con respecto al rechazo agudo, sobrevida de injerto, o sobreviva del paciente (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

La seguridad y eficacia del RAPAMUNE* solución oral y v grageas han sido estudiadas en niños de 13 años de edad o mayores considerados como de un riesgo bajo a moderado. El uso de RAPAMUNE* solución oral y RAPAMUNE* grageas en esta subpoblación de niños de 13 años o mayores se basa en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de RAPAMUNE* solución oral en adultos con datos farmacocinéticos adicionales en receptores de trasplante renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Uso en pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos.

Pacientes con trastornos hepáticos: En pacientes con trastornos hepáticos, se recomienda que la dosis de mantenimiento de RAPAMUNE* sea reducida en aproximadamente de un tercio a una mitad. No es necesario modificar la dosis de carga de RAPAMUNE*.

En pacientes con trastornos hepáticos se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus.

Pacientes con trastornos renales: Basados en los datos farmacocinéticos, la dosis de RAPAMUNE* no requiere ser ajustada debido a trastornos en la función renal.

Monitorización de la concentración sanguínea de sirolimus: Los niveles sanguíneos de sirolimus deben monitorizarse en: (ver Metodología de análisis).

• En pacientes recibiendo RAPAMUNE* por concentración-controlado
• pacientes pediátricos
• en pacientes con deterioro hepático
• durante la administración concurrente de inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 y P-glicoproteína (P-gp).
• y si la dosis de CsA es marcadamente reducida o interrumpida.

El monitoreo de la droga terapéutica no deberá ser la única base para el ajuste de la terapia de sirolimus. Se deberá tener una atención cuidadosa a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares, y parámetros de laboratorio.

Se recomienda que los pacientes cambien de la formulación de solución a grageas en una base de mg por mg, determinando una concentración sérica de sirolimus una o dos semanas después del cambio de formulaciones para confirmar que la dicha concentración se encuentra dentro del rango objetivo recomendado.

En los estudios clínicos controlados con CsA concomitante, los niveles medios mínimos de sirolimus en sangre total, hasta el mes 6 después del trasplante, expresados como el valor del análisis cromatográfico, fueron aproximadamente de 7.2 ng/ml (rango de 3.6 a 11 ng/ml [percentil 10 a 90]) para el grupo de tratamiento con 2 mg/día (n= 226), y de 14 ng/ml (rango 8.0 a 22 ng/ml [percentil 10 a 90]) para la dosis de 5 mg /día dosis (n=219; los valores fueron obtenidos utilizando inmunoensayo de investigación, pero son expresados como valores cromatográficos equivalentes, usando una desviación de +20% para el inmunoensayo).

En el estudio clínico controlado con eliminación de CsA, las concentraciones mínimas promedio de sirolimus en sangre entera durante los meses 4 al 12 después del trasplante, medidas por cromatografía, fueron 8.6 ng/ml (rango 5.0 a 12.7 ng/ml [percentil 10 a 90]) en el grupo de tratamiento concomitante RAPAMUNE* y CsA (n=205) y donde 18.6 ng/ml (rango 13.6-22.4 ng/ml [percentil 10 a 90]) en el grupo de tratamiento con eliminación de CsA (n=21). En el mes 60, las concentraciones mínimas promedio de sirolimus en sangre permanecieron estables en el grupo concomitante de RAPAMUNE* y ciclosporina (n=71) a 9.1 ng/ml (rango 5.4 a 13.9 ng/ml [percentil 10 a 90]). Para el grupo de descontinuación (n=104) para el mes 60, las concentraciones mínimas promedio de sirolimus en sangre habían caído a 16.3 ng/ml (rango 11.2 a 21.9 ng/ml [percentil 10 a 90]).

En un estudio clínico con concentración controlada en pacientes adultos de alto riesgo, el promedio de concentraciones mínimas de sirolimus, del mes 9 al mes 12 después del trasplante, medidas por cromatografía, en el grupo sirolimus/tacrolimus fueron 10.7 ng/ml (rango 5.6 a 15.1) ng/ml [percentil 10o. al 90o.]) (n=117), y el promedio de concentraciones mínimas en sangre completa de tacrolimus fueron 5.3 ng/ml (rango 3.0 a 8.6 ng/ml [percentil 10o. a 90o.]). Además, el promedio de concentraciones mínimas en sangre completa de sirolimus en el grupo sirolimus/ciclosporina fueron de 11.2 ng/ml (rango 6.8 a 15.9 ng/ml [percentil 10o. al 90o.]) (n=127), y el promedio de concentraciones mínimas en sangre completa de ciclosporina fueron 133 ng/ml (rango 54 a 215 ng/ml [percentil 10o. y 90o.]).

Los resultados de otros ensayos podrían diferir de los de un inmunoensayo. En promedio los métodos cromatográficos [cromatografía líquida de alta presión con detección ultravioleta (HPLC UV) o cromatografía líquida con detección espectrométrica en tandem de masa (LC/MS/MS)] producen resultados que son aproximadamente 20% (rango 10 a 29%) menores que las determinaciones de concentración en sangre total por inmunoensayo. Ya que los resultados de los análisis son también dependientes del laboratorio, se debe de hacer un ajuste del rango terapéutico blanco con un conocimiento detallado del análisis utilizado en el sitio específico.

En un estudio clínico controlado con descontinuación de ciclosporina (Estudio 4), la media de los niveles mínimos sanguíneos de sirolimus durante el primer año después del transplante, medidos por inmunoensayo, fueron de 10 ng/ml (rango de 6.5 a 15 ng/ml [percentil 10 a 90t) en el grupo de tratamiento de RAPAMUNE* y ciclosporina concomitante (n=215) y fueron 23 ng/ml (rango 17 a 29) ng/ml [percentil 10 a 90]), en el grupo de tratamiento con descontinuación de ciclosporina (n= 200).

Metodología de análisis: Los rangos de concentración mínima de sirolimus recomendados en 24 horas están basados en métodos cromatográficos. Se han utilizado varias metodologías analíticas para medir la concentración de sirolimus en sangre total. Actualmente en la práctica clínica, las concentraciones de sirolimus en sangre total son medidas por ambas metodologías cromatografía e inmunoensayo. Los valores de concentración obtenidos por estas metodologías diferentes no son intercambiables. Se deberán hacer ajustes al rango objetivo de acuerdo con el análisis utilizado para determinar la mínima concentración de sirolimus. Ya que los resultados son dependientes del análisis y laboratorio, y los resultados pueden cambiar con el tiempo, se deberá de realizar un ajuste al rango terapéutico objetivo con conocimiento detallado de los análisis específicos en el sitio.

Modo de administración: El RAPAMUNE* está propuesto solamente para la administración oral.

El RAPAMUNE* debe ser ingerido consistentemente ya sea con los alimentos o sin ellos para minimizar la variación en la absorción del fármaco.

Para la dilución de RAPAMUNE* solución oral deberá ser usada solamente agua o jugo de naranja, utilizando solamente vasos de vidrio o de plástico. No diluir RAPAMUNE* solución oral con jugo de toronja (ver Interacciones medicamentosas) o con otros líquidos.

El RAPAMUNE* solución oral contiene polisorbato-80, que se sabe incremente la tas de extracción de di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto debe considerarse durante la preparación y administración de solución oral de RAPAMUNE*. Es importante que las recomendaciones de dosis se sigan estrechamente.

Instrucciones para la dilución y administración de RAPAMUNE* Solución oral:

Frascos: Antes de la administración debe utilizarse para la dilución de RAPAMUNE* solución oral un recipiente de vidrio o plástico.

La jeringa ámbar de dosificación oral debe ser usada para retirar la cantidad prescrita de RAPAMUNE* Solución oral del frasco. Vacíe la cantidad correcta de RAPAMUNE* de la jeringa solamente en un recipiente de vidrio o plástico que tenga cuando menos ¼ de taza, (60 ml ó 2 onzas) de agua o jugo de naranja. No deben usarse otros líquidos, incluyendo jugo de toronja, para la dilución. Agite vigorosamente y beba de inmediato.  Vuelva a llenar el recipiente de vidrio con un volumen adicional (mínimo de ½ taza, (120 ml ó 4 onzas) de agua o jugo de naranja, agite vigorosamente, y beba de inmediato.

Manejo y desecho: Dado que RAPAMUNE* no se absorbe a través de la piel, no hay precauciones especiales. Sin embargo, si ocurre contacto directo con la piel o membranas mucosas, lave cuidadosamente con jabón y agua; enjuague los ojos con agua simple.