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Para la amoxicilina, los efectos secundarios generalmente son de naturaleza leve y pasajera; pueden incluir diarrea, indigestión o erupción cutánea ocasional, ya sea de tipo urticaria, lo que sugiere una hipersensibilidad a la penicilina, o bien, del tipo eritematoso, pudiendo surgir una erupción eritematosa en pacientes con mononucleosis infecciosas; en ambos casos, se debe suspender el tratamiento. Muy rara vez se han presentado reacciones de hipersensibilidad severas y ocasionalmente fatales, en pacientes con terapia a base de penicilinas. Aunque la anafilaxia es más frecuente en la terapia parenteral, esto ha ocurrido en pacientes con penicilinas orales.

Estas reacciones se han observado en mayor proporción en pacientes con historia de hipersensibilidad a múltiples alérgenos. En los pacientes en los que se ha reportado historia de hipersensibilidad a la penicilina que sufrieron alteraciones severas o que se trataron con cefalosporinas, antes de iniciar la terapia con penicilinas se debe preguntar cuidadosamente sobre reacciones previas de hipersensibilidad a penicilina, cefalosporinas y/u otros alergenos.

Si ha ocurrido una reacción de las anteriores, se debe evaluar el descontinuar la terapia con amoxicilina e instituir otro tratamiento apropiado.