TAXOTERE

Los eventos adversos considerados como posible o probablemente relacionados con la administración de docetaxel se observaron en pacientes con pruebas de función hepática normales en condiciones basales, los cuales fueron tratados con docetaxel como medicamento único o en combinación; los pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático normales basales.

Se describen las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con docetaxel como agente único a 100 mg/m², en los ensayos clínicos y estudios post-comercialización.

Los párrafos siguientes presentan un resumen de los eventos adversos de los siguientes grupos: de los pacientes que recibieron docetaxel en monoterapia, 1312 pacientes recibieron 100 mg/m ² y 121 pacientes recibieron 75 mg/m² de TAXOTERE^®, 258 pacientes recibieron 75 mg/m² de TAXOTERE^® con 50 mg/m² de doxorrubicina. Estas reacciones se describieron usando los Criterios Comunes de Toxicidad y los términos COSTART del Instituto Nacional del Cáncer.
 
Hematología: Se ha presentado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas debidas a la administración de docetaxel, como: neutropenia reversible y no acumulativa, que fue la reacción adversa más frecuente (96.6%) en los pacientes que no recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave (<500 células/mm³) (76.4%) fueron de 7 días. También se ha observado neutropenia febril (11.8%) e infecciones graves (4.6%) asociadas con recuento de neutrófilos <500 células/mm³, episodios infecciosos (20%) (5.7% graves (sepsis y neumonía), fatales en 1.7%). Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia <100,000 células/mm³ (7.8%), (0.2% grave), episodios de sangrado (2.4%) rara vez asociados con trombocitopenia grave <50,000 células/mm³, así como anemia (<11 g/dL): 90.4% (8.9%) severa (<8 g/dL).

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad  (25.9%) han ocurrido generalmente pocos minutos después del inicio de la infusión de docetaxel, siendo normalmente de leves a moderadas. Los síntomas que se reportaron con frecuencia fueron bochornos, eritema con o sin prurito, opresión torácica, dolor de espalda baja, disnea y fiebre por medicamentos o escalofrío. Las reacciones graves (5.3%) se resolvieron después de discontinuar la infusión y de administrar la terapia adecuada.

Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles (56.6%) que generalmente han sido leves a moderadas. Estas reacciones se caracterizaron por eritema, que incluyó erupciones localizadas principalmente en pies, manos (incluyendo un síndrome severo de manos y pies) y también en brazos, cara o tórax, y que frecuentemente se asociaron a prurito. Las erupciones se presentaron generalmente dentro de la primera semana posterior a la infusión de docetaxel. Menos frecuentemente (5.9%), se reportaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que en raras ocasiones ameritaron interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Las alteraciones de las uñas (27.9%) se caracterizaron por hipo- o hiperpigmentación, dolor y onicólisis.

En algunos casos, factores múltiples tales como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos eventos.

Retención de líquidos: Retención de líquidos han sido reportados como reacciones adversas a partir de un análisis retrospectivo de 92 pacientes tratados con docetaxel en monoterapia, 100 mg / m², a quienes también se les dio el régimen de 3 días premedicación.

Se observó retención de líquidos en 64.1% (6.5% en forma severa) de los pacientes que recibieron premedicación por 3 días. Se han reportado reacciones tales como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico inicia habitualmente en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado, con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver Precauciones generales).

En los pacientes tratados con TAXOTERE^® en dosis de 100 mg/m² como medicamento único, la mediana de la dosis acumulativa fue mayor a 1,000 mg/m² al discontinuar el tratamiento, y la mediana del tiempo en que fue reversible la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). En los pacientes con premedicación se retrasa el inicio de la retención moderada y grave (mediana de la dosis acumulativa: 818.9 mg/m²), en comparación con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489.7 mg/m²); sin embargo, esto se ha reportado en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia. La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Reacciones gastrointestinales: Se han reportado los siguientes efectos gastrointestinales: náusea 40.5% (4% grave), vómito 24.5% (3% grave), diarrea 40.6% (4% grave), dolor abdominal 7.3% (1% grave), anorexia 16.8%, estreñimiento 9.8% (0.2% grave), estomatitis 41.8% (5.3% grave), esofagitis: 1% (0.4% grave), alteración del gusto 10.1% (0.07% grave) y sangrado gastrointestinal: 1.4% (0.3% grave).

Reacciones neurológicas: Se presentaron en 50% de los pacientes signos y/o síntomas neurosensoriales ligeros a moderados. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor con sensación de ardor) en 4.1% de los pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que requirió la discontinuación del tratamiento en 2% de los pacientes. Las alteraciones neuromotoras (13.8%, 4% severas) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presenten estos síntomas debe ajustarse la dosis, y si los síntomas persisten debe discontinuarse el tratamiento (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en estudios clínicos y de los cuales se tiene información subsecuente, tuvieron una disminución espontánea de sus síntomas, con un promedio de 81 días desde el inicio (intervalo: 0 a 741 días).

Reacciones cardiovasculares: Se ha observado hipotensión arterial (3.8%), arritmia cardiaca (4.1%), hipertensión arterial (2.4%) e insuficiencia cardiaca (0.5%).

Reacciones hepáticas: En menos del 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m² de TAXOTERE^® como medicamento único se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal en las concentraciones séricas de AST (TGO), ALT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Otras reacciones: Se han observado alopecia (79% con 0.5% grave), astenia (62.6% con 11.2% grave), artralgias (8.6%), mialgias (20%), disnea (16.1% con 2.7% grave), dolor localizado o generalizado (16.5% con 0.8% grave), incluso dolor torácico (4.5% con 0.4% grave) sin implicación respiratoria o cardiaca.

Las reacciones en el sitio de la infusión se presentaron en el 5.6% de los pacientes, fueron por lo general leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y edema de las venas. 
  
En general, el patrón de acontecimientos adversos observados en pacientes tratados con TAXOTERE^® en combinación con doxorrubicina es similar a los tratados con TAXOTERE^® como monoterapia.

Terapia en combinación con TAXOTERE^® como tratamiento adyuvante de ganglios positivos operables y de ganglios negativos de alto riesgo con cáncer de mama.

Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE^® (75 mg/m²) cada tres semanas, en combinación con doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) observados en 744 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos en el estudio TAX 316 fueron:
 
Infección, infección por neutropenia, anemia, neutropenia (71.8%), trombocitopenia, neutropenia febril (24.6%), reacciones de hipersensibilidad, anorexia, disgeusia, neuropatía sensorial y motora periférica, síncope, somnolencia (0.3%) conjuntivitis, aumento de lagrimeo, arritmias cardiacas (2.8%; grado 3 y 4: 0.3%), bochornos, hipotensión, flebitis, linfedema, tos, nausea, estomatitis, vómito, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, alopecia (97.7%), alteraciones de la piel y de las uñas, mialgias, artralgias, amenorrea, astenia, fiebre sin infección, edema periférico y ganancia (12.5%) y pérdida (2.6%) de peso.

Fiebre e infección: Se observó fiebre en ausencia de infección en 36.6% de los pacientes, e infección en 29.2% (grados 3-4 de acuerdo a los criterios del NCl: 3.2%) de los pacientes con esquema TAC durante el estudio. No hubo muertes debido a sepsis durante el estudio.

Eventos gastrointestinales: Además de los eventos gastrointestinales mencionados anteriormente, se reportó que 7 pacientes tuvieron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes requirieron la discontinuación del tratamiento; no ocurrieron muertes debidas a estos eventos durante el periodo de tratamiento.

Eventos cardiovasculares: Se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares que surgieron con el tratamiento durante el estudio: arritmias de todos los grados (6.2%), hipotensión arterial de todos los grados (1.9%), e insuficiencia cardiaca (3.5%). Veintiséis pacientes en el grupo de TAC desarrollaron Insuficiencia cardiaca durante el estudio, con el reporte de la mayoría de los casos durante el periodo de seguimiento. La Insuficiencia cardiaca llevo a la muerte a 2 pacientes en el grupo de TAC y a 4 pacientes en el grupo de FAC. El riesgo de insuficiencia cardiaca es más elevado en el grupo de TAC en el primer año.

Leucemia mieloide aguda (LMA)/síndrome mielodisplásico: LMA ocurrió  en 3 de 744 (0.4%) pacientes que recibieron TAXOTERE^®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), y 1 de 736 (0.1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Un paciente en el grupo de TAC murió debido a LMA durante el periodo de seguimiento.

Otras reacciones persistentes: El evento adverso más común en el periodo de seguimiento en el grupo de pacientes con TAC fue la alopecia (92.3%), astenia (31.7%), y amenorrea (27.2%). Con respecto a las eventos adversos que persistieron en el periodo de seguimiento en > 1% de los pacientes, la mayoría de los eventos se resolvió; sin embargo, amenorrea (59.9%) y linfedema (54.5%) permanecieron presentes en el grupo de TAC.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs, por sus siglas en inglés) observados en 532 pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos, que fueron tratados con TAXOTERE^® 75 mg / m² cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina 50 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m² (GEICAM 9805)  fueron los siguientes:

(Se presenta Evento en porcentaje total de incidencia y en grado 3/4)

Infección (15.4; 1.1); Infección por neutropenia (6.6; 1.3); Anemia (94.7;  1.3); Neutropenia (71.1; 50.8); Trombocitopenia (12.0; 1.1); Neutropenia Febril (9.6; N/A); Hipersensibilidad (3.6; 0.2); anorexia (16.2; 0.6); disgeusia (15.8; 0.6); Neuropatía sensorial periférica (14.7; 0.2); Neuropatía motora periférica (2.3;  0); Sincope (0.6; 0); Neurotoxicidad (0.6; 0); Somnolencia (0.2; 0); Conjuntivitis (20.1; 0.2); Incremento de lagrimeo (5.1; 0); Arritmia (2.1; 0.2); Bochornos (13.3; 0); Hipotensión (0.8; 0); Flebitis (1.1; 0); Linfedema (0.8; 0); Tos (2.1; 0); Nausea (70.7; 4.9); Estomatitis (54.5; 4.5); Vomito (54.3; 4.1); Diarrea (26.3; 3.6); Constipación (19.7; 0.8); Dolor Abdominal (12.0; 0.2); Alopecia (95.3; 0.2); Trastornos de Piel (16.5; 0.6); Trastornos en uñas (19.7; 0.6); Mialgias (19.4; 0.6); Artralgias (16.4; 0); Amenorrea (20.3; NA); Astenia (72.0; 8.5); Pirexia* (17.9;  N/A); edema periférico (16.4; 0); Incremento de Peso (3.4; 0); Disminución de Peso (0.8; 0).

*Pirexia: fiebre en ausencia de infección.

Complicaciones Neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (GEICAM 9805).

 

	Sin Profilaxis Primaria G-CSF (N=111) n (%)	Con Profilaxis Primaria G-CSF (N=421) n (%)
Neutropenia (Grado 4)	104 (93.7)	135 (32.1)
Neutropenia Febril	28 (25.2)	23 (5.5)
Neutropenia Infecciosa	14 (12.6)	21 (5.0)
Neutropenia Infecciosa (Grado 3-4)	2 (1.8)	5 (1.2)

De los 532 pacientes tratados con TAC, el 28,2% presentó Eventos Adversos Emergentes (por sus siglas en Inglés TEAEs). Se disminuyó la dosis debido a la toxicidad hematológica que se presentó en el 1,5% de los ciclos. Suspendieron el tratamiento el 4,7 por ciento de los pacientes debido a eventos adversos, siendo la fiebre en ausencia de infección y neutropenia las razones más comunes para el retiro del tratamiento. Ningún paciente falleció dentro de los 30 días posteriores al tratamiento de estudio. La muerte no se consideró relacionada con TAXOTERE^®.

• Fiebre e infección: No hubo defunciones por sepsis.
• Eventos Gastrointestinales: No se reportaron casos de colitis / enteritis / perforación intestinal.
• Eventos Cardiovasculares: En el promedio de 77 meses de seguimiento un paciente reportó falla cardiaca congestiva, condición que fue resuelta.
• Leucemia aguda y síndrome Mielodisplásico. En el promedio de 77 meses de seguimiento, leucemia aguda ocurrió en 1 de  532 (0.2%) pacientes que recibieron TAXOTERE^®, doxorrubicina y ciclofosfamida. No se reportaron casos en pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Ningún paciente fue diagnosticado con síndrome de mielodisplasia en los grupos de tratamiento.
• Otras reacciones persistentes: Los siguientes eventos continuaron en el promedio de seguimiento de 77 meses: alopecia (n = 3 / 49), amenorrea (n = 7 / 18), linfedema (4.5), neuropatía sensorial periférica (3 / 10).

Terapia de TAXOTERE^® en combinación con capecitabina para cáncer de mama: En la combinación de TAXOTERE^®  con capecitabina los efectos adversos más frecuentes (≥5%), reportados en un estudio de fase III de pacientes con cáncer de mama que habían fallado a tratamiento con antraciclina, fueron:

• Gastrointestinales: Estomatitis, diarrea, náusea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca.
• Piel y tejido subcutáneo: Síndrome de mano-pie, alopecia, trastornos ungueales, decoloración de uñas, dermatitis, eritema, onicolisis.
• Generales: Astenia, fiebre, fatiga, debilidad, dolor en las extremidades, letargia, dolor (inespecífico).
• Neurológico: Trastorno del sentido del gusto, parestesia, mareo, cefalea, neuropatía periférica.
• Metabólico: Anorexia, disminución del apetito, deshidratación, pérdida de peso.
• Ojos: Aumento de lagrimeo.
• Músculo-esquelético: Mialgia, artralgia, dolor de espalda.
• Cardiovascular: Edema de miembros inferiores.
• Respiratorio: Irritación de garganta, disnea, tos, epistaxis.
• Infecciones: Candidiasis oral.

Anormalidades de laboratorio: Presentadas en la siguiente tabla:

 

Anormalidades de laboratorio frecuentes grado 3 y 4
Evento Adverso	Capacitabina con docetaxel (n=251)
Anormalidades del laboratorio (de acuerdo al NCI/CTC)	Grado 3 / 4 %
Neutropenia	63
Anemia	10
Trombocitopenia	3
Hiperbilirrubinemia	9

Terapia de TAXOTERE^® en combinación con trastuzumab para cáncer de mama: Los eventos adversos (todos los grados) que fueron reportados en ≥10% de los pacientes tratados con TAXOTERE^® y trastuzumab para cáncer de mama metastásico fueron:

• Trastornos generales y en el sitio de la administración: Astenia, fatiga, inflamación mucosa, fiebre, dolor, letargo, dolor torácico, síntomas parecidos a la influenza, rigidez muscular.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, trastornos ungueales, eritema.
• Retención de líquidos: Edema periférico, aumento de peso, linfedema.
• Trastornos gastrointestinales: Náusea, diarrea, vómito, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia.
• Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, cefalea, disgeusia, hipostesia.
• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Neutropenia febril o sepsis neutropénica, nasofaringitis.
• Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda baja, dolor “óseo”.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Tos, disnea, dolor faringolaríngeo, epistaxis, rinorrea.
• Trastornos oculares: Aumento del lagrimeo, conjuntivitis.
• Trastornos metabólicos y alimenticios: Anorexia.
• Trastornos psiquiátricos: Insomnio.
• Lesión, envenenamiento y complicaciones del proceso de tratamiento: Toxicidad ungueal.

Hubo un aumento en la incidencia de eventos adversos graves (40% vs. 31%) y eventos adversos grado 4 (34% vs. 23%) en el brazo de la combinación, comparado con la monoterapia de TAXOTERE^®.

Toxicidad cardiaca: La insuficiencia cardiaca sintomática se ha reportado en 2.2% de los pacientes que recibieron TAXOTERE^® más trastuzumab, comparado con 0% de los pacientes a los que se dio TAXOTERE^® solo. En el brazo de TAXOTERE^® más trastuzumab, 64% habían recibido previamente una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con 55% en el brazo de docetaxel solo.

Toxicidad hematológica: Se reportó neutropenia grado 3/4 en 32% de los pacientes a los que se administró TAXOTERE^® más trastuzumab.

La terapia combinada con TAXOTERE^® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobre-expresan HER2 y que recibieron AC-TH ó TCH.

Eventos Adversos (EA) relacionados al tratamiento del estudio, que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio: Seguridad de la población (incidencia ≥ 5% para eventos adversos no cardiacos; incidencia de ≥ 1% para eventos adversos cardíacos)

 

Evento Adverso (Términos NCI-CTC)	AC-TH n=1068		TCH n=1056
	Todos n (%)	Grado 3-4 n (%)	Todos n (%)	Grado 3-4 n (%)
Alopecia	1047 (98.0)	0	1012 (95.8)	0
Hemoglobinaa	1036 (97.0)	34 (3.2)	1017 (96.3)	61 (5.8)
Nausea	931 (87.2)	57 (5.3)	853 (80.8)	49 (4.6)
Leucocitosa	929 (87.0)	643 (60.2)	877 (83.0)	507 (48.0)
Neutrofilosa	922 (86.3)	761 (71.3)	859 (81.3)	696 (65.9)
Fatiga	868 (81.3)	71 (6.6)	849 (80.4)	73 (6.9)
Estomatitis/faringitis	694 (65)	32 (3.0)	547 (51.8)	15 (1.4)
Vomito	591 (55.3)	68 (6.4)	416 (39.4)	32 (3.0)
SGPT/(ALT)a	579 (54.2)	19 (1.8)	561 (53.1)	25 (2.4)
Retención de líquidosa,b	558 (52.2)	16 (1.5)	539 (51.0)	15 (1.4)
Mialgia	544 (50.9)	52 (4.9)	353 (33.4)	15 (1.4)
Diarrea	484 (45.3)	55 (5.1)	589 (55.8)	52 (4.9)
Neuropatía sensorial	478 (44.8)	20 (1.9)	316 (29.9)	6 (0.6)
SGOT (AST)a	454 (42.5)	9 (0.8)	401 (38.0)	11 (1.0)
Artralgia	424 (39.7)	32 (3.0)	230 (21.8)	11 (1.0)
Cambio en uñas	423 (39.6)	0	246 (23.3)	0
Plaquetasa	350 (32.8)	13 (1.2)	667 (63.2)	57 (5.4)
Menstruación irregular	311 (29.1)	213 (19.9)	340 (32.2)	226 (21.4)
Trastornos gusto	290 (27.2)	0	312 (29.5)	0
Constipación	289 (27.1)	10 (0.9)	232 (22.0)	6 (0.6)
Erupción/descamación	277 (25.9)	14 (1.3)	241 (22.8)	4 (0.4)
Bochornos	230 (21.5)	0	192 (18.2)	0
Lagrimeo	228 (21.3)	3 (0.3)	109 (10.3)	0
Fosfatasa alcalinaa	206 (19.3)	3 (0.3)	215 (20.4)	3 (0.3)
Anorexia	205 (19.2)	5 (0.5)	222 (21.0)	5 (0.5)
Dispepsia/acidez	203 (19.0)	3 (0.3)	211 (20.0)	4 (0.4)
Cefalea	175 (16.4)	6 (0.6)	160 (15.2)	3 (0.3)
Disnea	166 (15.5)	16 (1.5)	157 (14.9)	18 (1.7)
Ganancia de peso	159 (14.9)	3 (0.3)	154 (14.6)	2 (0.2)
Infección sin neutropenia	135 (12.6)	20 (1.9)	98 (9.3)	16 (1.5)
Dolor abdominal o calambres	132 (12.4)	4 (0.4)	141 (13.4)	5 (0.5)
Insomnio	119 (11.1)	1 (0.1)	93 (8.8)	0
Neutropenia febril	116 (10.9)	116 (10.9)	103 (9.8)	103 (9.8)
Fiebre (sin neutropenia)	116 (10.9)	4 (0.4)	70 (6.6)	3 (0.3)
Reacción alérgica / hipersensibilidad	105 (9.8)	15 (1.4)	139 (13.2)	26 (2.5)
Dolor óseo	104 (9.7)	4 (0.4)	67 (6.3)	1 (0.1)
Infección con neutropenia grado 3 / 4	98 (9.2)	98 (9.2)	81 (7.7)	81 (7.7)
Dolorc	86 (8.1)	4 (0.4)	57 (5.4)	0
Conjuntivitis	86 (8.1)	0	35 (3.3)	0
Mareos / desmayos	78 (7.3)	7 (0.7)	70 (6.6)	4 (0.4)
Creatininaa	72 (6.7)	5 (0.5)	102 (9.7)	6 (0.6)
Reacciones en manos y pies	72 (6.7)	15 (1.4)	29 (2.7)	0
Epistaxis	72 (6.7)	0	104 (9.8)	4 (0.4)
Disminución de peso	71 (6.6)	0	56 (5.3)	1 (0.1)
Resequedad de piel	69 (6.5)	0	41 (3.9)	0
Tos	66 (6.2)	2 (0.2)	36 (3.4)	0
Rinitisc	64 (6.0)	1 (0.1)	47 (4.5)	0
Temblor, escalofríos	63 (5.9)	0	54 (5.1)	0
Infección con desconocimiento de ANC	59 (5.5)	59 (5.5)	38 (3.6)	38 (3.6)
Neuropatía motora	57 (5.3)	4 (0.4)	38 (3.6)	3 (0.3)
Bilirrubinaa	54 (5.1)	4 (0.4)	61 (5.8)	4 (0.4)
Reacción en el lugar de la inyección	50 (4.7)	1 (0.1)	61 (5.8)	2 (0.2)
Sequedad en la boca	43 (4.0)	0	29 (2.7)	0
Función ventricular cardiaca izquierda	37 (3.5)	5 (0.5)	15 (1.4)	1 (0.1)
Palpitaciones	36 (3.4)	0	47 (4.5)	0
Taquicardia sinusal	19 (1.8)	0	23 (2.2)	0
Hipotensión	10 (0.9)		13 (1.2)	2 (0.2)

AC-TH= doxorrubicina y ciclofosfamida, seguido de TAXOTERE^® en combinación con trastuzumab.
TCH= TAXOTERE^® en combinación con trastuzumab y carboplatino.
^a independiente de causalidad.
^b Eventos adversos de retención de líquidos son definidos como “solo edema”, o “solo aumento de peso”, o “ solamente edema pulmonar”, o edema y aumento de peso”, o “edema y edema pulmonar”, o “edema + aumento de peso + edema pulmonar”. “Retención de líquidos” corresponde al término de “edema” del NCI-CTC.
^c Terminos COSTART.

La incidencia acumulada de tres años de todos los eventos cardíacos sintomáticos con tratamiento de AC-TH ó TCH fueron de 2.36% y 1.16% respectivamente (frente al 0,52% en el grupo de control con AC-T, ver sección Farmacodinamia). La incidencia acumulada de 3 años de eventos de Insuficiencia cardiaca crónica (grado 3 ó 4) fue del 1,9% y 0,4% con AC-TH y TCH respectivamente (frente al 0,3% en el grupo de control con AC-T).

Terapia combinada con TAXOTERE^® en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés). Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento, se muestran a continuación. Se incluyen en esta tabla datos de seguridad para un total de 807 pacientes con cáncer irresecable de células no pequeñas de pulmón estadio IIIB o IV sin antecedentes de quimioterapia antes de TAXOTERE^® en un estudio controlado de 3 brazos, aleatorizado, abierto. Estas reacciones se han descrito de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer y se considera posible o probablemente relacionadas con el tratamiento del estudio, a excepción de la toxicidad hematológica.

Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con TAXOTERE^® en combinación con cisplatino (Cis) o carboplatino (Cb)

 

Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con TAXOTERE® en combinación con cisplatino (Cis) o carboplatino (Cb)
Evento Adverso	TAXOTERE®  75+ Cis 75 n=406 %	TAXOTERE®  75+ Cb (AUC 6 mg/mL•min) n=401 %
Hematologicos
Neutropenia†***
Todos	91.1	85.8
Grado 3 / 4	74.8	74.4
Anemia
Todos	88.6	89.5
Grado 3 / 4	6.9	10.5
Trombocitopenia***
Todos	14.9	25.1
Grado 3 / 4	2.7	7.0
Infección
Todos	14.3	19.5
Grado 3 / 4	5.7	7.7
Fiebre en ausencia se infección
Todos	17.2	16.5
Grado 3 / 4	1.2	0.5
Neutropenia febril***	4.9	3.7
Reacciones de hipersensibilidad*
Todos	10.6	10.2
Grado 3 / 4	2.5	2.0
Cutaneo
Trastornos en uñas
Todos	13.3	9.7
Todos eventos adversos graves	0.7	0.0
Piel
Todos	11.1	14.0
Grado 3 / 4	0.2	0.2
Retención de líquidos
Todos	25.9	18.7
Todos eventos adversos graves	0.7	1.0
Gastrointestinal
Nausea / vomito
Todos	73.9	55.6
Grado 3 / 4	12.1	7.0
Diarrea
Todos	41.1	29.7
Grado 3 / 4	6.4	4.5
Anorexia**
Todos	28.8	19.7
Todos eventos adversos graves	4.9	2.5
Estomatitis
Todos
Grado 3 / 4	2.0	0.2
Constipación	9.4	6.5
Neurológicos
Neuro Sensoriales
Todos	40.4	22.9
Grado 3 / 4	3.7	0.7
Neuro motor
Todos	12.8	10.2
Grado 3 / 4	2.0	2.0
Otros
Alopecia
Todos	73.6	68.3
Grado 3 / 4	0.7	1.0
Astenia**
Todos	51.5	45.9
Todos eventos adversos graves	9.9	6.7
Mialgia**
Todos	13.8	12.2
Todos eventos adversos graves	0.5	0.5
Reacción en sitio de infusión	6.2	6.7
Dolor	5.4	6.2

*Sustituye término de NCI “Alergia”
**Término COSTART y sistema de clasificación
***Incidencias se representan como independientes de la relación.
^† Ciclos en los que los pacientes recibieron G-CSF se consideraron no evaluables para la neutropenia, a menos que la neutropenia fuera de grado 4.

Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de próstata: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE^® (75 mg/m²) cada tres semanas, en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg) vía oral dos veces al día, basados en la experiencia de 332 pacientes con cáncer de próstata (TAX 327), fueron:

 

Evento Adverso	TAXOTERE®75 mg/m2 cada 3 semanas + prednisona (o prednisolona) 5 mg dos veces al día n=332 %
	Todos	G 3/4
Anemia	66.5	4.9
Infección	12.0	3.3
Neutropenia	40.9	32.0
Trombocitopenia	3.4	0.6
Neutropenia febril	2.7	—
Epistaxis	3.0	0.0
Reacciones alérgicas	6.9	0.6
Retención de líquidos	24.4	0.6
Neuropatia sensorial	27.4	1.2
Neuropatía motora	3.9	0.0
Alopecia	65.1	—
Cambios en uñas	28.3	0.0
Rash / descamación	3.3	0.3
Nausea	35.5	2.4
Diarrea	24.1	1.2
Estomatitis / Faringitis	17.8	0.9
Trastornos del gusto	17.5	0.0
Vomito	13.3	1.2
Anorexia	12.7	0.6
Tos	1.2	0.0
Disnea	4.5	0.6
Función ventricular cardiaca izquierda	3.9	0.3
Fatiga	42.8	3.9
Mialgia	6.9	0.3
Lagrimeo	9.3	0.6
Artralgia	3.0	0.3

Tratamiento en combinación con TAXOTERE^® para adenocarcinoma gástrico: Los eventos adversos de importancia clínica que se observaron en 221 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin antecedentes de haber recibido quimioterapia para la enfermedad avanzada, que recibieron TAXOTERE^® (75 mg/m²) en combinación con cisplatino (75 mg/m²) y 5-fluorouracilo (750 mg/m²), estudio TAX 325, son:

 

Evento Adverso	TAXOTERE® 75 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 + 5 fluorouracilo 750 mg/m2 n=221
	Todos (%)	G ¾ (%)
Anemia	96.8	18.2
Neutropenia	95.5	82.3
Fiebre en ausencia de infección	30.8	1.8
Trombocitopenia	25.5	7.7
Infección	16.7	12.7
Neutropenia febril	15.9	N/A
Neutropenia infecciosa	14.1	N/A
Reacción alérgica	9.0	1.8
Retención de líquidos	14.9	0.0
Letargo	56.1	18.6
Neurosensorial	38.0	7.7
Neuromotor	6.3	1.8
Mareos	8.1	2.7
Alopecia	66.5	5.0
Erupciones / prurito	8.1	0.5
Cambios en uñas	8.1	0.0
Descamación de piel	1.8	0.0
Nausea	71.9	14.5
Vomito	61.1	14.5
Anorexia	44.8	10.4
Estomatitis	59.3	20.8
Diarrea	74.7	19.5
Constipación	10.0	0.9
Esofagitis / difagia / odinofagia	9.0	0.9
Dolor gástrico / calambres	7.7	1.4
Disritmia cardiaca	1.8	0.9
Lagrimeo	8.1	0.0
Alteraciones auditivas	4.1	0.0

* Neutropenia febril o infección neutropénica.

Neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron en 28.6% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en solamente 18.6% de los pacientes (10% de los ciclos) para el brazo TCF. Ocurrió neutropenia febril y/o infección neutropénica en proporciones menores: 12.2 % en pacientes que recibieron G-CSF en forma profiláctica y 26.9 % en pacientes sin G-CSF como profilaxis (véase Dosis y Vía de Administración).

Tratamiento en combinación con TAXOTERE^®  en cáncer de cabeza y cuello: El siguiente cuadro resume los datos de seguridad obtenidos en 174 pacientes con carcinoma de células escamosas, localmente avanzado e inoperable de cabeza y cuello (SCCHN por sus siglas en inglés) que recibieron TAXOTERE^® 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (Estudio TAX 323)

 

Evento Adverso	TAXOTERE® 75 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 + 5 fluorouracilo 750 mg/m2 n=174
	Todos %	G ¾ %
Neutropenia	93.1	76.3
Anemia	89.1	9.2
Trombocitopenia	23.6	5.2
Infección	15.5	6.3
Fiebre en ausencia de infección	14.4	0.6
Neutropenia infecciosa	11.0	0
Neutropenia febril*	5.2	0
Alergia	2.9	0
Retención de líquidos Edema solo Solo ganancia de peso	20.1 12.6 5.7	0 0 0
Letargo	37.9	3.4
Neurosensorial	16.7	0.6
Mareos	1.1
Alopecia	79.9	10.9
Erupciones / prurito	8.6	0
Piel seca	5.2	0
Descamación	4.0	0.6
Nausea	43.7	0.6
Estomatitis	42.0	4.0
Diarrea	29.3	2.9
Vomito	25.9	0.6
Anorexia	15.5	0.6
Constipación	6.9	0
Esofagitis / disfagia / odinofagia	5.7	0.6
Dolor gástrico / calambres	5.2	—
Acidez	4.0	—
Sangrado gástrico	1.1	0.6
Trastorno del sentido del gusto y olfato	10.3	—
Trastornos del ritmo cardiaco	0.6	0.6
Isquemia miocárdica	1.7	1.7
Insuficiencia Venosa	1.1	0.6
Mialgia	6.3	0.6
Dolor por cáncer	1.1	0.6
Lagrimeo	1.7	0
Conjuntivitis	1.1	0
Alteraciones auditivas	5.7	0
Baja de peso	9.8	0

* Neutropenia febril: fiebre grado ≥ 2 concomitante con neutropenia grado 4 que requirieron antibiótico IV y/o hospitalización.

El siguiente cuadro resume los datos de seguridad obtenidos en 251 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado que recibieron TAXOTERE^® 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Eventos adversos importantes clínicamente relacionados con el tratamiento en pacientes con SCCHN que recibieron TAXOTERE^®  en combinación con Cisplatino y 5-fluorouracilo (TAX 324).

 

Evento Adverso	TAXOTERE® 75 mg/m2 + cisplatino 100 mg/ m2 + 5 fluorouracilo 1000 mg/m2 n=251
	Todos %	G 3/4 %
Neutropenia	94.8	83.5
Anemia	90.0	12.4
Trombocitopenia	27.5	4.0
Infección	13.1	3.6
Fiebre en ausencia de infección	26.3	3.6
Neutropenia infecciosa	6.5	NA
Neutropenia febril*	12.1	NA
Alergia	0.4	0.0
Retención de líquidos Edema solo Solo ganancia de peso	13.1 12.0 0.4	1.2 1.2 0.0
Letargo	58.6	4.0
Neurosensorial	11.6	1.2
Neuromotor	7.2	0.4
Mareos	9.6	2.0
Alopecia	67.7	4.0
Erupciones / prurito	12.7	0.0
Piel seca	2.8	0.4
Descamación	2.0	0.0
Nausea	75.7	13.9
Estomatitis	64.5	20.7
Diarrea	42.2	6.8
Vómito	56.2	8.4
Anorexia	37.8	12.0
Constipación	13.9	0.4
Esofagitis / disfagia / odinofagia	21.9	12.0
Dolor gástrico / calambres	6.0	1.2
Acidez	8.8	0.8
Sangrado gástrico	2.0	0.4
Trastorno del sentido del gusto y olfato	19.5	0.4
Trastornos del ritmo cardiaco	3.2	0.2
Isquemia miocárdica	0.8	0.8
Trastorno venoso	0.8	0.4
Mialgia	5.2	0.4
Dolor del cáncer	3.2	1.2
Lagrimeo	1.6	0.0
Conjuntivitis	0.8	0.0
Alteraciones auditivas	11.2	1.2
Baja de peso	11.2	0.0

Los eventos adversos emergentes (TEAEs, por sus siglas en inglés) clínicamente importantes que se determinaron en función de la frecuencia, gravedad y el impacto clínico de las reacciones adversas.

* La neutropenia febril: fiebre grado ≥ 2 concomitante con neutropenia de grado 4 que requirieron antibiótico IV y / o hospitalización.

Experiencia post-comercialización.

Hipersensibilidad

• Raros casos de shock anafiláctico, se han reportado. En muy raras ocasiones estos casos han dado lugar a un desenlace fatal en los pacientes que recibieron premedicación.
• Cutánea: Muy raros casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bulosas como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y los cambios como la esclerodermia (parecidos a la esclerodermia), usualmente precedida por linfedema periférico han sido reportados con docetaxel. En algunos casos, múltiples factores, tales como infecciones, medicaciones concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron  haber contribuido al desarrollo de estos efectos.
• Retención de líquidos: La deshidratación y edema pulmonar rara vez han sido reportados.
• Gastrointestinales: Se han reportado casos infrecuentes de deshidratación como consecuencia de eventos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.
  Se han reportado escasos eventos de íleo paralítico y obstrucción intestinal.
• Neurológicos: Se han observado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la infusión del fármaco.
• Cardiovasculares: Se han reportado raros casos de eventos tromboembólicos venosos e infarto de miocardio.
• Hepáticos: Se han reportado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con trastornos pre-existentes del hígado.
• Trastornos del oído y del laberinto: Casos raros de ototoxicidad, trastornos de la audición y / o pérdida de la audición se han
  reportado, incluyendo casos asociados con otros fármacos ototóxicos.
• Trastornos oculares: Raros casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis se han reportado así como casos muy raros de obstrucción del conducto lagrimal que resulta en lagrimeo excesivo principalmente en pacientes que reciben concomitantemente otros agentes antitumorales.
  Se han reportado escasos eventos de trastornos visuales transitorios (destellos, fotopsias, escotomas) que ocurren durante la infusión del fármaco en asociación con hipersensibilidad. Estos fueron reversibles tras la interrupción de la infusión.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales. Se han reportado raramente el síndrome de distrés respiratorio, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, falla respiratoria y fenómenos post-radiación, los cuales podrían estar asociados con un desenlace fatal. Escasos eventos de neumonitis por radiación han sido reportados en pacientes que reciben concomitantemente radioterapia.
• Trastornos sanguíneos y linfáticos: Casos muy raros de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico se han reportado en asociación con docetaxel cuando se utiliza en combinación con otros agentes quimioterápicos y / o radioterapia.
  Se ha informado coagulación intravascular diseminada (CID), con frecuencia en asociación con sepsis, o falla multiorgánica.
• Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia y daño renal han sido reportados, la mayoría de estos casos se asociaron concomitantemente con fármacos nefrotóxicos.