AMGEVITA

Adalimumab se ha estudiado en 9,506 pacientes en estudios clínicos controlados y abiertos, por más de 60 meses. Estos estudios incluyen pacientes con AR temprana y de larga evolución, así como pacientes con artritis psoriásica, colitis ulcerativa y otras enfermedades inflamatorias.
Los datos presentados a continuación están basados en estudios pivotales controlados que incluyen a 6,089 pacientes recibiendo adalimumab y 3,801 recibiendo placebo o un comparador activo durante el periodo controlado.
La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento durante el periodo controlado, doble ciego, en los estudios pivótales fue de 5.9% para adalimumab y de 5.4% para pacientes control.
Se puede esperar que aproximadamente el 13% de los pacientes experimenten reacciones en el sitio de inyección en base a los eventos adversos más comunes con adalimumab en los estudios clínicos controlados. Las reacciones adversas posiblemente relacionadas al uso de adalimumab, tanto clínicas como de laboratorio, se describen en la tabla 4. Muy común ≥ 1/10; común ≥ 1/100 a ≤ 1/10; poco común (≥ 1/1,000 a ≤ 1/100); y raro (≥ 1/10,000 a ≤ 1/1,000). Se han incluido las frecuencias más altas observadas en las diferentes indicaciones.

Tabla 18. Reacciones adversas en estudios clínicos.

* Más información se encuentra en la sección de contraindicaciones, precauciones y reacciones adversas.
** Incluye estudios de extensión en fase abierta.
 

Hidradenitis supurativa: El perfil de seguridad para pacientes con hidradenitis supurativa tratados con adalimumab semanalmente, fue constante con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.
Uveítis: El perfil de seguridad para pacientes con uveítis no infecciosa tratados con adalimumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Reacciones en el Sitio de Inyección
En los estudios pivótales controlados en adultos y niños, 12.9% de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o comezón, hemorragia, dolor o hinchazón) comparado con 7.2% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de las reacciones fueron calificadas como leves y, por lo general, no requirieron la suspensión del tratamiento.

Infecciones
En los estudios pivótales controlados en adultos y niños, la frecuencia de infecciones fue de 1.51 pacientes/año en los pacientes tratados con adalimumab y 1.46 pacientes/año en el grupo control. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 pacientes/año en pacientes tratados con adalimumab y 0.03 pacientes/año en los pacientes control. Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con adalimumab una vez que se resolvió la infección.
En los estudios controlados y abiertos de adalimumab en población adulta y pediátrica (incluyendo infecciones fatales las cuales ocurrieron raramente) con reportes de tuberculosis (miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, histoplasmosis diseminada, neumonla por Pneumocystis carinii,
aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias y Trastornos Linfoproliferativos
Durante el periodo controlado de los estudios piloto de adalimumab en población adulta de por lo menos 12 semanas de duración, en pacientes con AR activa de moderada a severa actividad, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y otras enfermedades inflamatorias, las neoplasias diferentes a linfoma y cáncer de piel no­ melanoma se observaron con una frecuencia de (IC 95%) 6.8% (4.4, 10.5) por 1,000 pacientes-año entre 5,291 pacientes tratados con adalimumab vs. una frecuencia de 6.3 (3.4, 11.8) por 1,000 pacientes-año entre 3,444 pacientes control (duración media del tratamiento de 4.0 meses para adalimumab y 3.8 meses para los pacientes control).
La tasa de cáncer cutáneo no-melanoma (IC 95%) fue de 8.8 (6.0, 13.0) por 1,000 pacientes-año en pacientes tratados con adalimumab y 3.2 (1.3, 7.6) por 1,000 pacientes-año entre los pacientes control. De estos cánceres cutáneos, el carcinoma cutáneo de células escamosas ocurrió en una frecuencia de 2.7 (1.4, 5.4) por 1,000 pacientes-año (intervalo de confianza 95%) en pacientes tratados con adalimumab y 0.6 (0.1, 4.5) por 1,000 pacientes-ano en pacientes control.
La frecuencia de linfoma (IC 95%) fue de O.7 (0.2, 2.7) por 1,000 pacientes-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0.6 (0.1, 4.5) por 1,000 pacientes-año en el grupo control.
La frecuencia observada de neoplasias, diferentes a linfoma y cáncer cutáneo no-melanoma, es aproximadamente 8.5 por 1,000 pacientes año en las fases controladas de los estudios clínicos y en las fases abiertas de estudios clínicos de extensión que se encuentran aún corriendo y en las ya completadas. La frecuencia observada de cánceres cutáneos no-melanoma es de aproximadamente 9.6 por 1,000 pacientes año, la frecuencia observada para !infamas es de aproximadamente 1.3 por 1,000 pacientes año.
La duración media de esos estudios es de 3.3 años e incluyó a 6,427 pacientes que estaban utilizando adalimumab por al menos un año o que desarrollaron una neoplasia dentro del primer año de iniciado el tratamiento, lo que representa a más de 26,439.6 pacientes-año de tratamiento.

Autoanticuerpos
En los sujetos de estudio en los ensayos clínicos I-V de AR se obtuvieron muestras séricas para determinación de auto-anticuerpos. En estos estudios controlados 11.9% de los pacientes tratados con adalimumab y 8.1% de los pacientes tratados con placebo y control activo, que tuvieron anticuerpos anti-nucleares basales negativos, tuvieron titulas positivos a la semana 24.
 Dos pacientes de 3,989 tratados con adalimumab en todos los estudios de artritis reumatoide, artritis psoriásica y otras enfermedades inflamatorias desarrollaron signos sugestivos de síndrome de pseudo-lupus. Los pacientes mejoraron al descontinuar el tratamiento. Ningún paciente desarrolló nefritis lúpica o síntomas a nivel del sistema nervioso central. El impacto del tratamiento a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes se desconoce.

Datos Inmunogenicidad para AMGEVITA
En el estudio AR ABP 1, los pacientes con artritis reumatoide de moderada a severa, la incidencia de anticuerpos a AMGEVITA se encontró que fue similar a adalimumab. El número de sujetos que desarrollaron anticuerpos durante el estudio fue 101 (38.3%) para aquellos que recibieron AMGEVITA versus 100 (38.2%) de aquellos recibiendo adalimumab. El número de sujetos que desarrollaron anticuerpos neutralizantes durante el estudio fue 24 (9.1%) para aquellos recibiendo AMGEVITA y 29 (11.1%) para aquellos recibiendo adalimumab.
Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del método de prueba y puede ser influenciados por varios factores, incluyendo manejo de las muestras, tiempo de recolección de las muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos de AMGEVITA con la incidencia de anticuerpos de otros productos puede ser engañosa.
Como con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. Las diferencias en la metodología de ensayo para medir la inmunogenicidad impiden la comparación directa de las tasas de inmunogenicidad entre AMGEVITA y adalimumab u otros productos biológicos en diferentes estudios. En el estudio AR ABP 1, se determinó la actividad de ADA (por sus siglas en inglés, Anti-Drug Antibodies) de unión usando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de puente y la actividad de ADA neutralizante se· determinó usando un ensayo de unión de ligando.

Psoriasis
Naïve o empeoramiento
Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular o palmoplantar, o empeoramiento de psoriasis con el uso de inhibidores de TNF incluyendo adalimumab. Muchos de estos pacientes tomaban concomitantemente inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, corticoesteroides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de estos pacientes tuvieron mejoría de la psoriasis al discontinuar el bloqueador del TNF. Algunos pacientes tuvieron una nueva recaída al ser re­ tratados con un bloqueador del TNF diferente. La discontinuación de adalimumab debe ser considerada en casos severos, para los que no muestren mejoría o empeoren a pesar del tratamiento tópico.

Elevación de enzimas hepáticas
En estudios fase 3 controlados de adalimumab (40 mg se cada dos semanas), en pacientes con AR y artritis psoriásica con una duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se observaron elevaciones de ALT ≥ 3 veces sobre su valor normal en el 3.7% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.6% de los pacientes control. Dado que muchos de los pacientes en estos estudios también estaban tomando medicamentos que causan elevación de las enzimas hepáticas (ej., AINEs y metotrexato), la relación entre adalimumab y la elevación de las enzimas hepáticas no está clara. En estudios fase 3 controlados de adalimumab (dosis inicial de 160 mg y 80 mg o bien 80 mg y 40 mg en los días 1 y 15 respectivamente seguidos de 40 mg cada dos semanas) en pacientes con enfermedad de Crohn con un periodo de control entre 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 0.9% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 0.9% de los pacientes control.
 En estudios fase 3 de adalimumab {dosis inicial 160 mg y 80 mg en los días 1 y 15 respectivamente, seguidos de 40 mg cada 2 semanas) en pacientes con colitis ulcerativa con un periodo de control entre 1 a 52 semanas, las elevaciones de la ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrió en el 1.5% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.0% de los pacientes en el grupo control.
En estudios fase 3 controlados de adalimumab (dosis inicial de 80 mg y entonces 40 mg cada dos semanas) en pacientes con psoriasis en placas con un periodo control entre 12 y 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 1.8% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.8% de los pacientes control.
En estudios controlados con adalimumab (a dosis inicial de 160 mg a la semana 0 y 80 mg a la semana 2, seguidos de 40 mg cada semana iniciando a la semana 4), en pacientes con hidradenitis supurativa con una duración del periodo control que va de 12 a 16 semanas, las elevaciones del ALT ≥ 3 veces arriba de su valor normal ocurrieron en 0.3% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 0.6% de los pacientes control. En estudios fase 3 controlados de adalimumab (40 mg cada dos semanas) en pacientes con espondiloartritis axial {espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no-radiográfica) con un periodo de control entre 12 a 24 semanas, las elevaciones de la ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrió en el 2.1% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 0.8% de los pacientes en el grupo control.
En estudios fase 3 controlados de adalimumab de AIJ poliarticular en pacientes de 4 a 17 años de edad, las elevaciones de la ALT ≥ 3veces por arriba de su valor normal ocurrió en el 6.1 % de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.3 % de los pacientes en el grupo control. No se observaron elevaciones de la ALT > 3 veces por arriba de su valor normal en estudios fase 3 de adalimumab en pacientes de 2 a 4 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular.
En el estudio fase 3 de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica, en el que se evaluó la seguridad y eficacia en dos esquemas de dosis de mantenimiento ajustado al peso corporal después de la dosis de inducción a 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 2.6% (5/192) de los pacientes, de los cuales 4 recibían tratamiento inmunosupresor concomitantemente en la basal del estudio.
En estudios controlados de adalimumab (dosis inicial de 80 mg a la semana 0 y, seguidos de 40 mg cada dos semanas, iniciando en la semana 1) en pacientes con uveítis con una exposición de 165.4 pacientes/año y 119.8 pacientes/año en pacientes tratados con adalimumab y tratados con placebo respectivamente, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 2.4% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 2.4% de los pacientes tratados con placebo.
No se observaron elevaciones de ALT 3 veces por arriba de su valor normal en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.
En los estudios clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con elevaciones de ALT fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron sin suspender el tratamiento. Sin embargo, ha habido casos muy raros en reportes post comercialización de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que reciben bloqueadores del TNF incluyendo adalimumab.
La relación con el tratamiento con adalimumab permanece incierta.
Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios de adultos con enfermedad de Crohn, se observaron incidencia de reacciones adversas relacionadas a neoplasias e infecciones serias con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaotopurina comparado con adalimumab solo. Se han reportado eventos adversos durante la etapa post-registro de adalimumab. Dado que estos eventos se reportan de manera voluntaria, desde una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia o establecer una relación causal con el uso de adalimumab.

Tabla 18. Eventos adversos adicionales de la vigilancia post-registro o de Estudios Cllnicos Fase IV.