TRIUMEQ

TRIUMEQ contiene dolutegravir, abacavir y lamivudina, por lo que pueden esperarse los eventos adversos asociados con estos. Para muchos de los eventos adversos enlistados, no está claro si están relacionados con la sustancia activa, el amplio rango de otros medicamentos utilizados para el manejo de la infección por VIH, o si son resultado del proceso de la enfermedad de base.

Muchos de los eventos adversos enlistados ocurren frecuentemente (náusea, vómito, diarrea, fiebre, letargia, erupción cutánea) en pacientes con hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes con cualquiera de estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente buscando la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Muy raramente se han comunicado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en los cuales la hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse. La reacción adversa más grave, vista en pacientes individuales, posiblemente relacionado con el tratamiento con dolutegravir y abacavir/lamivudina, fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y efectos hepáticos graves.. En estos casos se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir. Si se ha suspendido TRIUMEQ en los pacientes debido a que experimentaron cualquiera de estos síntomas y se debe tomar la decisión de reiniciar abacavir, esto debe ser realizado sólo bajo supervisión médica directa (ver Consideraciones especiales después de interrumpir el tratamiento con TRIUMEQ en Advertencias y Precauciones).

Las reacciones adversas al fármaco de dolutegravir, abacavir o lamivudina se enlistan en las tablas que se encuentran abajo por clase de sistema orgánico MedDRA y por frecuencia. La frecuencia se define como muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100, <1/10), poco comunes (≥1/1,000, <1/100), raras (≥1/10,000, <1/1000) y muy raras (<1/10,000), incluyendo reportes aislados. Las reacciones adversas observadas para la combinación de dolutegravir + abacavir/lamivudina en un análisis de datos agrupados de ensayos clínicos de Fase IIb a Fase IIIb fueron generalmente consistentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes por separado dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Respecto a la gravedad de las reacciones adversas observadas no hubo diferencias entre la combinación y los componentes por separado.

Datos de estudios clínicos: Los datos de seguridad clínica con TRIUMEQ son limitados. Las reacciones adversas observadas con la combinación de dolutegravir más abacavir/lamivudina en un análisis de los datos agrupados en los estudios clínicos de Fase IIb a Fase IIIb, en general fueron consistentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes individuales dolutegravir, abacavir y lamivudina. Sin embargo, se observaron las siguientes reacciones adversas comunes emergentes con el tratamiento con la combinación, que no estaban enlistadas en la información de prescripción de ninguno de los componentes individuales. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia consideradas posiblemente o probablemente relacionados con dolutegravir y abacavir/lamivudina (datos agrupados de 679 pacientes no tratados previamente con antirretrovirales y que recibieron esta combinación en los ensayos clínicos de Fase IIb y Fase IIIb), fueron náuseas (12%), insomnio (7%) mareo (6%) y dolor de cabeza (6%).

• Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia.
• Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia.
• Trastornos psiquiátricos: Pesadillas y trastornos del sueño.
• Trastornos de metabolismo y nutrición: Hipertrigliceridemia e hiperglucemia.

Además, se observaron fatiga e insomnio con una frecuencia más alta con dolutegravir más abacavir/lamivudina en comparación con los componentes individuales. La categoría de frecuencia de fatiga e insomnio fue ‘muy común’ con la combinación (previamente ‘común’ con cada componente individual o con dolutegravir, respectivamente). No se observaron diferencias entre la combinación y los componentes individuales en cuanto a la severidad de ninguna reacción adversa observada.

A continuación se resumen las reacciones adversas asociadas con la combinación de dolutegravir + abacavir/lamivudina en un análisis de datos agrupados de ensayos clínicos de Fase IIb a Fase IIIb y reacciones adversas ligadas al tratamiento con abacavir y lamivudina de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización, cuando se utiliza con otros antirretrovirales.
 

¹ Esta reacción adversa no fue identificada en los ensayos clínicos de Fase 3 para Triumeq (dolutegravir + abacavir/lamivudina) o dolutegravir, sino en ensayos clínicos o experiencia post-comercialización de abacavir o lamivudina cuando se utiliza con otros antirretrovirales.
² Esta reacción adversa no fue identificada en los ensayos clínicos como razonablemente atribuible a Triumeq (dolutegravir + abacavir/lamivudina), por lo que se utilizó la categorización de frecuencia más alta observada en los componentes individuales (por ejemplo, para dolutegravir, abacavir y/o lamivudina).

Peso y parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave en el momento de iniciar el TARC, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Alteraciones en las pruebas de laboratorio: Ocurrieron aumentos de la creatinina sérica en la primera semana de tratamiento con dolutegravir, que se mantuvieron estables durante 96 semanas. En el ensayo SINGLE, se observó un cambio medio desde la basal de 12.6 µmol/L después de 96 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular (ver Farmacodinámica – Efectos sobre la función renal). Se observaron aumentos leves de la bilirrubina total (sin ictericia clínica) en los grupos de dolutegravir y raltegravir (pero no en los de efavirenz) en el programa. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que probablemente reflejan la competencia entre dolutegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de eliminación común (UGT1A1) (ver Farmacocinética – Metabolismo). También se han reportado aumentos aislados de la creatina fosfoquinasa (CPK) asociados principalmente con el ejercicio con el tratamiento con dolutegravir.

Coinfección con Hepatitis B o C: En ensayos Fase III con dolutegravir se permitió incluir pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C siempre que en las pruebas analíticas hepáticas basales no superaran 5 veces el límite superior normal (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C fue similar al observado en los pacientes sin coinfección por hepatitis B o C, aunque las tasas de AST y ALT anormales fueron mayores en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o C para todos los grupos de tratamiento.

Población pediátrica: No existen datos de estudios clínicos sobre los efectos de TRIUMEQ en la población pediátrica. Los componentes individuales se han investigado en adolescentes de 12 a 18 años de edad. Con base en los datos limitados disponibles sobre el uso de dolutegravir como entidad única combinado con otros agentes antirretrovirales para tratar adolescentes (12 a menores de 18 años de edad), no se observaron otros tipos adicionales de reacciones adversas distintos a los observados en la población adulta. Las preparaciones individuales de ABC y 3TC se han investigado por separado, y como tratamiento de base dual con nucleósidos, combinados con tratamiento antirretroviral para tratar pacientes pediátricos infectados con VIH vírgenes a TAR o con tratamiento antirretroviral previo (los datos disponibles sobre el uso de ABC y 3TC en niños menores de tres meses son limitados). No se han observado otros tipos de efectos indeseables más allá de los caracterizados en la población de adultos.

Datos post comercialización: Además de las reacciones adversas incluidas en los datos de los estudios clínicos, se han identificado las reacciones adversas enlistadas en la Tabla 4 durante el uso post aprobación de dolutegravir, abacavir, lamivudina o la combinación fija de DTG/ABC/3TC. Se han elegido estos eventos para ser incluidos debido a una potencial conexión causal con dolutegravir, abacavir y/o lamivudina.
 

¹ Acidosis láctica (ver Advertencias y Precauciones).

Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado (ver Advertencias y Precauciones). La incidencia de este evento depende de varios factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovirales.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones de hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones): Tanto abacavir como dolutegravir están asociados con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS), que fueron observadas más frecuentemente con abacavir. La reacción de hipersensibilidad observada para cada uno de estos fármacos (descritos a continuación) comparte algunas características comunes como fiebre y/o erupción con otros síntomas que indican la implicación multiorgánica. El tiempo notificado hasta su aparición fue normalmente 10-14 días tanto para reacciones asociadas a abacavir como a dolutegravir, aunque las reacciones a abacavir pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Si no se puede descartar una RHS con argumentos clínicos, el tratamiento con Triumeq debe ser detenido inmediatamente y nunca debe reiniciarse el tratamiento con Triumeq o cualquier otro medicamento que contenga abacavir o dolutegravir.

Hipersensibilidad a dolutegravir: Los síntomas incluyen erupción, síntomas inespecíficos y a veces disfunción de órganos, incluyendo reacciones hepáticas graves.

Hipersensibilidad a abacavir: A continuación se enumeran los signos y síntomas de esta RHS. Estos han sido
identificados de los ensayos clínicos o bien del seguimiento post-comercialización. Los reportados en al menos el 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad aparecen resaltados en negrita. Casi todos los pacientes que desarrollen las reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, no obstante han tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre. Otros síntomas principales incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o síntomas inespecíficos como letargo y malestar general.

• Cutáneos Erupción: (generalmente maculopapular o urticariforme).
• Tracto gastrointestinal: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales.
• Tracto respiratorio: Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, fallo respiratorio.
• Otros: Fiebre, letargo, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.
• Neurológicos/Psiquiátrico: Cefalea, parestesia.
• Hematológicos: Linfopenia.
• Hepáticos/Pancreáticos: Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático.
• Musculoesquelético: Mialgia, raramente miólisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada.
• Urológicos: Creatinina elevada, fallo renal.

El reinicio del tratamiento con abacavir después de una RHS conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia de la RHS normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión potencialmente mortal y desenlace de muerte. Reacciones similares también se han desarrollado con poca frecuencia en personas que reinician el tratamiento con abacavir, pero sólo tuvieron uno de los síntomas de hipersensibilidad (ver arriba) antes de dejar de tomar abacavir; y en muy raras ocasiones se han visto también en los pacientes que han reiniciado el tratamiento sin síntomas anteriores de una RHS (es decir, pacientes que anteriormente fueron considerados como tolerantes a abacavir).