IMBRUVICA

A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas (RA). Las reacciones adversas son eventos adversos que han sido considerados razonablemente para ser asociados causalmente con el uso de ibrutinib basada en la evaluación completa de la información de eventos adversos disponible. Una relación causal con ibrutinib no se puede establecer de forma fiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables, los índices de eventos adversos observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente con los índices de estudios clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar los índices observados en la práctica.

Reacciones adversas de los ensayos integrados en pacientes con neoplasias malignas de células B: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA^® en tres estudios fase II (PCYC-1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y cuatro estudios de fase III (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001 y MCL3001), que incluyeron 981 pacientes con neoplasias malignas de células B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA^® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con IMBRUVICA^® para neoplasias malignas de células B (≥ 20%) fueron diarrea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas, erupción y pirexia.

Las reacciones adversas de grado ¾ más comunes (≥ 5%) fueron: Neutropenia, neumonía, trombocitopenia y neutropenia febril.

Tabla 9. Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® para neoplasias malignas de células B (N = 981).
Clase sistema órgano	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior	19	1
	Neumonía*	16	10
	Sinusitis*	11	1
	Infección de piel*	10	3
	Infección del tracto urinario	9	2
	Sepsis*	4	3
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer de piel No- melanoma *	6	1
	Carcinoma células basales	3	< 1
	Carcinoma células escamosas	2	< 1
Trastornos de la sangre y sistema linfático	Neutropenia	30	26
	Trombocitopenia	20	10
	Neutropenia febril	5	5
	Leucocitosis	2	1
	Linfocitosis	2	1
	Síndrome de Leucostasis	< 1	< 1
Trastornos del Metabolismo y nutricionales	Hiperuricemia	7	2
	Síndrome de lisis tumoral	1	1
Trastorno del sistema nervioso	Cefalea	13	1
	Mareo	9	0
Trastornos oculares	Visión borrosa	7	0
Trastornos cardiacos	Fibrilación auricular	6	3
Trastornos vasculares	Hemorragia*	30	1
	Hematomas*	22	< 1
	Epistaxis	8	< 1
	Petequias	7	0
	Hematoma Subdural	1	1
	Hipertensión*	10	4
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	41	3
	Náusea	27	1
	Constipación	16	< 1
	Vómito	14	< 1
	Estomatitis*	13	1
Trastorno de la piel y tejido subcutáneo	Erupción*	22	2
	Eritema	2	0
	Urticaria	1	< 1
	Angioedema	< 1	< 1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Dolor musculoesquelético*	28	3
	Espasmos musculares	14	< 1
	Artralgia	12	1
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Pirexia	20	2
	Edema periférico	14	1

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.

Interrupción y reducción de la dosis debido a Reacciones adversas (RAs): De los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA^® con neoplasias malignas de células B, 5% abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción del tratamiento incluyen neumonía, fibrilación auricular y hemorragia.

Las reacciones adversas que conducen a la reducción de dosis ocurrieron en el 5% de los pacientes.

Leucostasis: Se observaron casos aislados de leucostasis (ver "Precauciones Generales").

Ancianos: De los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA^®, el 62% tenían 65 años de edad o más. La neumonía Grado 3 o mayor ocurrieron más frecuentemente, (≥ 5%), entre los pacientes de edad avanzada tratados con IMBRUVICA^® (13% de los pacientes de edad ≥ 65 frente al 7% de los pacientes menores de 65 años).

Cáncer de piel no melanoma: Basado en un análisis integrado de los estudios fase 3 aleatorizados y controlados (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001 y MCL3001), la incidencia de cáncer de piel no melanoma fue del 6% en pacientes tratados con IMBRUVICA^® y 3% en pacientes tratados con el comparador.

Linfoma de células del manto: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA^® en un estudio clínico fase II (PCYC-1104-CA) y un estudio aleatorizado de fase III (MCL3001) en pacientes con LCM (n = 250).

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 20%) fueron diarrea, hemorragia (como hematomas), fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, infección del tracto respiratorio superior, tos y erupción.

Las reacciones adversas de Grado ¾ más comunes (≥ 5%) fueron: Neutropenia, trombocitopenia, anemia y neumonía.

Interrupción y reducción de la dosis debido a Reacciones Adversas (RAs): De los 250 pacientes tratados con IMBRUVICA^® para LCM, siete (3%) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron: hemorragia, neumonía y trombocitopenia. Las reacciones adversas que provocaron reducción de la dosis ocurrieron en 6% de los pacientes.

Las reacciones adversas del Estudio 1104 se describen a continuación en la Tabla 10 para reflejar la exposición a IMBRUVICA^® en pacientes con LCM que recibieron al menos un tratamiento previo con una duración media del tratamiento de 8.3 meses.

Tabla 10. Reacciones Adversas reportadas en ≥ 10% de pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con 560 mg de IMBRUVICA® - Estudio PCYC-1104- CA (n=111).
Grupo Sistémico	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado ¾ n (%)
Infecciones e infestaciones	Neumonía	12	5
	Infección del tracto urinario	14	3
	Sinusitis	14	1
	Infección del tracto respiratorio superior	26	0
Trastornos de la sangre y sistema linfático	Neutropenia	19	17
	Trombocitopenia	21	12
	Anemia	15	10
Trastornos del metabolismo y nutricionales	Deshidratación	14	4
	Hiperuricemia	17	5
	Disminución del apetito	23	2
Trastorno del sistema nervioso	Cefalea	12	0
	Mareo	14	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Disnea	28	4
	Epistaxis	11	0
	Tos	18	0
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	53	5
	Dolor abdominal	18	5
	Vómito	23	0
	Estomatitis	13	1
	Constipación	28	0
	Náusea	32	1
	Dispepsia	11	0
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Erupción	16	2
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Espasmos musculares	14	0
	Mialgia	14	0
	Artralgia	14	0
	Dolor de espalda	14	1
	Dolor en extremidades	12	0
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Pirexia	19	1
	Fatiga	43	5
	Astenia	12	3
	Edema periférico	30	2
Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento	Contusión	18	0

Reacciones Adversas Serias: En el Estudio de Fase II, se reportaron reacciones adversas serias en 60% de los pacientes (tratamiento-frecuencia emergente). Las reacciones adversas serias que ocurrieron en más del 2% de los pacientes fueron fibrilación auricular (6%), neumonía (5%), infección del tracto urinario (4%), dolor abdominal (3%), hematoma subdural (3%), neutropenia febril (3%), insuficiencia renal aguda (3%), edema periférico (3%) y pirexia (3%).

Las reacciones adversas del Estudio MCL3001 se describen a continuación en la Tabla 3 que refleja la exposición a IMBRUVICA^® en pacientes con LCM que recibieron al menos un tratamiento previo, se trató con una duración media del tratamiento de 14.4 meses.

Tabla 11: Las reacciones adversas notificadas en pacientes con LCM tratados con 560 mg de IMBRUVICA® - Estudio MCL3001 (n = 139).
Sistema - órgano	Reacción adversa	IMBRUVICA® (n = 139)		Temsirolimus (n = 139)
		Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior	19	2	12	1
	Neumonía*	14	10	19	12
Trastornos oculares	Conjuntivitis	12	0	5	0
Trastornos cardiacos	Fibrilación auricular	4	4	2	1
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal	8	4	8	1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Espasmos musculares	19	0	3	0

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma:

Reacciones Adversas: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA^® en un estudio clínico de un solo brazo, abierto (Estudio PCYC-1102-CA) y tres estudio clínicos aleatorizados (Estudio PCYC-1112-CA, Estudio PCYC-1115-CA y Estudio CLL3001) en pacientes con LLC/LLP (n = 668).

Las reacciones adversas más frecuentes que se producen en los estudios PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA y CLL3001 (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas, hemorragia (como hematomas), erupción, pirexia y trombocitonpenia.

Las reacciones adversas Grado ¾ más comunes (≥ 5%) fueron: Neutropenia, neumonía, trombocitonpenia y neutropenia febril.

Descontinuación y reducción de la dosis debido a Reacciones Adversas: 6% de los pacientes tratados con IMBRUVICA^® descontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos en los estudios PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA y CLL3001. Estos incluyeron neumonía, fibrilación auricular, hemorragia, neutropenia, erupción y sepsis. Las reacciones adversas que condujeron a una reducción de la dosis ocurrieron en 5% de los pacientes aproximadamente.

Pacientes con LLC/LLP no tratados previamente: Las reacciones adversas se describen a continuación en la Tabla 12, reflejan la exposición a IMBRUVICA^® con una duración media de 17.4 meses, que es aproximadamente 2.5 veces la mediana de exposición al clorambucilo de 7.1 meses en el Estudio PCYC-1115-CA.

Tabla 12. Reacciones adversas notificadas en pacientes no tratados previamente con LLC/LLP tratado con 420 mg IMBRUVICA® - Estudio PCYC- 1115-CAA.
Sistema - órgano   Reacción adversa	IMBRUVICA® (N = 135)		Clorambucilo (N = 132)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Infecciones e infestaciones
Infección de piel*	15	2	3	1
Neumonía*	14	8	7	4
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo pólipos y quistes)
Carcinoma de células basales	9	1	2	0
Trastornos nutricionales y del metabolismo
Hiponatremia	7	3	1	0
Trastornos oculares
Ojo seco	17	0	5	0
Aumento del lagrimeo	13	0	6	0
Visión borrosa	13	0	8	0
Agudeza visual disminuida	11	0	2	0
Trastornos cardiacos
Fibrilación auricular	6	1	1	0
Trastornos vasculares
Hipertensión*	14	4	1	0
Trastornos respiratorios, torácicos mediastinales
Tos
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	42	4	17	0
Estomatitis*	14	1	4	1
Dispepsia	11	0	7	0
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Erupción*	21	4	12	2
Hematoma*	19	0	7	0
Trastornos del Tejido Muscular y Conectivo
Dolor musculoesqueletico*	36	4	20	0
Artralgia	16	1	7	1
Espasmos musculares	11	0	5	0
Trastornos generales y condiciones del sito de administración
Edema periférico	19	1	9	0

^a Sujetos con múltiples eventos en un término reacción adversa dado se cuentan una sola vez por cada periodo de reacción adversa.
* Incluye varios términos de reacciones adversas


Pacientes con LLC/LLP que recibieron al menos un tratamiento previo:

Un solo agente: En la tabla 13 se muestran las reacciones adversas a la exposición de IMBRUVICA^® con una mediana de duración de 8.6 meses y una exposición a ofatumumab con una mediana de duración de 5.3 meses del estudio PCYC-1112-CA.

Tabla 13. Reacciones adversas reportadas en pacientes con LLC/LLP tratados con IMBRUVICA® como un solo agente el estudio PCYC-1112-CAa
Sistema - órgano   Reacción adversa	IMBRUVICA® (N = 195)		Ofatumumab (N = 191)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	16	1	10	2
Neumonía*	15	10	13	9
Sinusitis*	11	1	6	0
Infección del tracto urinario	10	4	5	1
Infección de piel*	7	2	3	1
Sepsis*	4	2	4	3
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo
Anemia	23	5	17	8
Neutropenia	22	16	15	14
Trombocitopenia	17	6	12	4
Linfocitosis	4	2	3	1
Leucocitosis	4	3	1	0
Neutropenia Febril	2	2	3	3
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	14	1	6	0
Mareo	11	0	5	0
Trastornos oculares
Visión borrosa	10	0	3	0
Trastornos cardiacos
Fibrilación auricular	5	3	1	0
Trastornos respiratorios, torácicos mediastinales
Epistaxis	9	0	3	1
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	48	4	18	2
Náusea	26	2	18	0
Estomatitis*	17	1	6	1
Constipación	15	0	9	0
Vómitos	14	0	6	1
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Erupción*	24	3	13	0
Hematoma*	21	0	4	0
Petequias	14	0	1	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor musculoesqueletico*	28	2	18	1
Artralgia	17	1	7	0
Trastornos generales y condiciones del sito de administración
Pirexia	24	2	15	1
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Hematoma subdural	1	0	0	0

^a Ocurriendo en ≥ 10% de incidencia y un 5% mayor en el brazo IMBRUVICA^® en comparación con el brazo de ofatumumab o reacciones adversas graves ≥ 2% de incidencia y un 2% mayor en el brazo IMBRUVICA^® en comparación con el brazo de ofatumumab o biológicamente plausible.
* Incluye varios términos sobre reacciones adversas.


Los pacientes con múltiples eventos para una determinada reacción adversa se cuentan una sola vez por cada término de reacción adversa.

Los eventos se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia decreciente de término reacción adversa en el brazo IMBRUVICA^®.

Terapia de combinación: Las reacciones adversas se describen a continuación en la Tabla 14, reflejan la exposición a IMBRUVICA^® + BR con una duración media de 14.7 meses y la exposición a placebo + BR con una mediana de 12.8 meses en el Estudio CLL3001.

Tabla 14. Reacciones adversas notificadas en pacientes con LLC/LLP tratado con IMBRUVICA® en combinación con la BR en el Estudio CLL3001.
Sistema - órgano   Reacción adversa	IMBRUVICA® + BR (N = 287)		Placebo + BR (N = 287)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo
Trombocitopenia	31	15	24	15
Trastornos cardiacos
Fibrilación Auricular	7	3	2	1
Trastornos vasculares
Hipertensión*	10	5	5	2
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	36	2	23	1
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Erupción*	24	3	18	1
Hematomas*	18	< 1	6	0
Trastornos Musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor musculoesqueletico *	29	2	20	0
Espasmos musculares	12	< 1	5	0

^a Ocurrieron con una incidencia de al menos un 5% más alto para los EA o 2% más alto para las RAG.
Los eventos están ordenados por órganos y sistemas y por la disminución de la frecuencia de término de reacción adversa en el brazo IMBRUVICA^®.
* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.
< 1 se utiliza para frecuencias por encima de 0 y por debajo de 0,5%.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW): Los datos descritos a continuación reflejan la exposición de IMBRUVICA^® en un estudio clínico abierto que incluyó a 63 pacientes con MW tratados previamente.

Las reacciones adversas más frecuentes que se producen en el estudio MW (≥ 20%) fueron neutropenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea, náuseas, espasmos musculares y fatiga.

Interrupción y reducción de la dosis debido a Reacciones Adversas (RAs): Seis por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA^® en el estudio de MW suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis y se produjeron en el 11% de los pacientes.

Las reacciones adversas se describen a continuación en la Tabla 15, reflejan la exposición a IMBRUVICA^® con una duración media de 11.7 meses en el estudio MW.

Tabla 15. Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes con MW tratados con 420 mg de IMBRUVICA® Estudio 1118E (N = 63).
Grupo Sistémico	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado ¾ n (%)
Infecciones e infestaciones	Sinusitis	19	0
	Infecciones del tracto respiratorio superior	19	0
	Neumonía*	14	6
	Infección de la piel*	14	2
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo pólipos y quistes)	Cancer de piel*	11	0
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático	Neutropenia	25	17
	Trombocitopenia	17	13
	Anemia	16	3
Trastorno del sistema nervioso	Cefalea	13	0
	Mareo	14	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Epistaxis	19	0
	Tos	13	0
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	37	0
	Náusea	21	0
	Estomatitis*	16	0
	Reflujo gastroesofágico	13	0
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Erupción cutánea*	22	0
	Hematomas*	16	0
	Prurito	11	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Espasmos musculares	21	0
	Artropatía	13	0
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Fatiga	21	0

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.


Datos posteriores a la comercialización: Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y que se listan anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 16). Debido a que estas reacciones fueron reportadas de manera voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Se proporcionan las frecuencias de acuerdo a la siguiente convención:

Muy común	≥ 1/10 (≥ 10%).
Común	≥1/100 y < 1/10 (≥ 1% y < 10%).
Poco común	≥1/1000 y < 1/100 (≥ 0.1% y < 1%).
Raro	≥1/10000 y < 1/1000 (≥ 0.01% y < 0.1%).
Muy raro	< 1/10000, incluyendo reportes aislados (< 0.01%).
Se desconoce	No se puede estimar a partir de los datos disponibles.

En la Tabla 16, se presentan las reacciones adversas por categoría de frecuencia con base en la incidencia en los estudios clínicos de estudios epidemiológicos, cuando estos se conocen.

Tabla 16. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización con IMBRUVICA®.
Grupo Sistémico	Categoría de Frecuencia Estimada a partir de los Estudios Clínicos con IMBRUVICA®
Reacción Adversa
Trastornos del sistema inmunológico
Enfermedad pulmonar intersticial *	Común
Trastornos del metabolismo y de nutrición
Síndrome de lisis tumoral	Poco común
Trastornos hepatobiliares
Insuficiencia hepática *	Se desconoce
Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos
Angioedema	Poco común
Eritema	Se desconoce
Urticaria	Poco común

* Incluye múltiples términos de las reacciones adversas.