CLOFAZIC
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Clofarabina.............. 2.0 mg
Vehículo cbp............ 20 ml
Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) o refractaria primaria, recaída en pacientes pediátricos y adultos.
- Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de sus excipientes.
- Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro de la función hepática.
- Se debe interrumpir la lactancia antes durante y después del tratamiento con clofarabina.
- No se use durante el embarazo.
La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de una serie de ensayos clínicos en los que 115 pacientes (> 1 y ≤ 21 años de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA) recibieron al menos una dosis de clofarabina a la dosis recomendada de 52 mg/m2 al día por 5 días. Las reacciones adversas se detallan en la siguiente tabla según la Clasificación de Órganos y Sistemas y presentadas según la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas descritas durante el periodo de postcomercialización también se incluyen en la siguiente tabla bajo la categoría de frecuencia “no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir enfermedades concomitantes que confundan y dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración concomitante de numerosos medicamentos.
Casi todos los pacientes (98%) sufrieron al menos una reacción adversa considerada por el investigador del ensayo como relacionada con clofarabina.
Las reacciones notificadas con más frecuencia fueron náuseas (61% de los pacientes), vómitos (59%), neutropenia febril (35%), cefalea (24%), exantema (21%), diarrea (20%), prurito (20%), pirexia (19%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (15%), cansancio (14%), ansiedad (12%), inflamación de la mucosa (11%) y rubefacción (11%). Un total de 68 pacientes (59%) sufrieron al menos una reacción adversa grave relacionada con clofarabina. Un paciente interrumpió el tratamiento tras recibir 52 mg/m2/día de clofarabina y sufrir una hiperbilirrubinenia de grado 4 que se consideró relacionada con clofarabina.
Tres pacientes fallecieron debido a reacciones adversas consideradas por el investigador del ensayo como relacionadas con el tratamiento con clofarabina: uno debido a dificultad respiratoria, daño hepatocelular y síndrome de extravasación capilar; otro paciente debido a sepsis por ERV y falla multiorgánica; y otro paciente debido a shock séptico y falla multiorgánica.
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Reacciones adversas que se consideraron relacionadas con clofarabina y que se comunicaron con una frecuencia ≥ 1/100 en los ensayos clínicos y postcomercialización. |
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Infecciones e infestaciones |
Frecuentes: Shock séptico*, sepsis, Frecuencia no conocida: colitis por C.difficile. |
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Neoplasias benignas, malignas |
Frecuentes: Síndrome de lisis tumoral*. |
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Trastornos de la sangre y del |
Muy frecuentes: Neutropenia febril. Frecuentes: Neutropenia. |
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Trastornos del sistema |
Frecuentes: Hipersensibilidad. |
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Trastornos del metabolismo y |
Frecuentes: Anorexia, disminución del apetito, deshidratación. |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes: Ansiedad. Frecuentes: Agitación, inquietud, cambios en |
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Trastornos del sistema |
Muy frecuentes: Cefalea. Frecuentes: Somnolencia, neuropatía |
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Trastornos del oído y del |
Frecuentes: Pérdida de audición. |
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Trastornos cardíacos |
Frecuentes: Derrame pericárdico*, |
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Trastornos vasculares |
Muv frecuentes: Rubefacción*. Frecuentes: Hipotensión*, síndrome de |
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Trastornos respiratorios, |
Frecuentes: Dificultad respiratoria, epistaxis, |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes: Vómitos: náuseas, diarrea. Frecuentes: Hemorragias orales, hemorragias Frecuencia no conocida: Pancreatitis, |
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Trastornos hepatobiliares |
Frecuentes: Hiperbilirrubinemia, ictericia, |
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Trastornos generales y |
Muy frecuentes: Cansancio, pirexia, Frecuentes: Fallo multiorgánico, síndrome de |
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Trastornos de la piel y del |
Muy frecuentes: Síndrome de Eritrodisestesia Frecuentes: Exantema maculopapular , Frecuencia no conocida: Síndrome de |
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Trastornos musculoesqueléticos y del |
Frecuentes: Dolor en las extremidades, |
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Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes: Hematuria*. |
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Exploraciones complementarias |
Frecuentes: Pérdida de peso. |
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Lesiones traumáticas, |
Frecuentes: Contusión. |
* = ver más abajo
** En esta tabla se incluyen todas las reacciones adversas aparecidas al menos dos veces (es decir, 2 o más acontecimientos (1,7%).
Trastornos hematológicos y del sistema linfático: Las anomalías analíticas hematológicas más frecuentes observadas en pacientes tratados con clofarabina fueron anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) y trombocitopenia (80,7%; 92/114). La mayoría de estos acontecimientos fueron de grado ≥3.
Trastornos vasculares: 64 pacientes de 115 (55,7%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno vascular. Veintitrés pacientes de 115 sufrieron un trastorno vascular considerado como relacionado con clofarabina; los más frecuentemente notificados fueron la rubefacción (13 acontecimientos, ninguno de ellos serio) y la hipotensión (5 acontecimientos, todos ellos considerados serios). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se notificaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión.
Trastornos cardiacos: El 50% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionados con clofarabina 11 acontecimientos acaecidos en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró serio, siendo el trastorno cardiaco más frecuentemente notificado la taquicardia (35%): el 6,1% (7/115) de las taquicardias de los pacientes se consideraron como relacionadas con clofarabina. La mayoría de los acontecimientos adversos cardiacos se notificaron en los 2 primeros ciclos.
Se notificaron como acontecimientos adversos el derrame pericárdico y pericarditis en el 9% (10/115) de los pacientes. Tres de estos acontecimientos se evaluaron posteriormente como relacionados con clofarabina: derrame pericárdico (2 acontecimientos, 1 de ellos consíderado serio) y pericarditis (1 acontecimiento que no fue considerado serio). En la mayoría de los pacientes (8/10), el derrame pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica en la evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2 pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.
Acontecimientos adversos constituidos por infecciones e infestaciones: El 48% de los pacientes tenía una o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con clofarabina. Un total del 83% de los pacientes sufrió al menos una infección después del tratamiento con clofarabina, incluidas infecciones micóticas, víricas y bacterianas. Se consideraron relacionados con clofarabina 21 (18,3%) acontecimientos, de los cuales fueron considerados serios los casos de infección relacionada con un catéter (1 acontecimiento), sepsis (2 acontecimientos) y shock séptico (2 acontecimientos; un paciente falleció [ver más arriba]).
Trastornos renales y urinarios: Cuarenta y un pacientes de 115 (35,7%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno renal o urinario. La nefrotoxicidad más frecuente en los pacientes pediátricos fue el aumento de la creatinina. El aumento de creatinina de grado 3 o 4 se observó en el 8% de los pacientes. Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la nefrotoxicidad. En el 13% de los pacientes totales se observó hematuria. Se consideraron relacionados con clofarabina 4 acontecimientos adversos acaecidos en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró serio: hematuria (3 acontecimientos) e insuficiencia renal aguda (1 acontecimiento.)
Trastornos hepatobiliares: El hígado es potencialmente un órgano diana para los efectos tóxicos de clofarabina y el 25.2% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno hepatobiliar. Se consideraron relacionados con clofarabina 6 acontecimientos, de los cuales se consideraron serios la colecistitis (1 acontecimiento), la colelítiasis (1 acontecimiento), el daño hepatocelular (1 acontecimiento; el paciente falleció [ver arriba]) y la hiperbilirrubinemia (1 acontecimiento; el paciente abandonó la terapia (ver arriba]). Se notificaron 2 casos de enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes pediátricos considerados como relacionados con el fármaco del estudio (1,7%).
Además, 50/113 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave (de al menos grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) de las concentraciones de ALT, 36/100 una elevación de las concentraciones de AST y 15/114 una elevación de las concentraciones de bilirrubina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante los primeros 10 días de administración de clofarabina y se recuperaban a un grado ≤ 2 en 15 días. Cuando se disponía de datos de seguimiento, la mayoría de las elevaciones de bilirrubina se recuperaban a un grado ≤ 2 en 10 días.
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar: se notificó un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar (signos y síntomas de liberación de citocinas, por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) en el 5% (6/115) de los pacientes pediátricos (5 con LLA y 1 con LMA).
Se han notificado 13 acontecimientos de síndrome de lisis tumoral, síndrome de extravasación capilar o SRIS: SRIS (2 acontecimientos, ambos considerados serios), síndrome de extravasación capilar (4 acontecimientos, 3 de ellos considerados serios y relacionados con clofarabina) y síndrome de lisis tumoral (7 acontecimientos, 6 de ellos considerados como relacionados con clofarabina y 3 de ellos serios).
Caja con 1 frasco ámpula con 20 mL.
Caja con 4 frascos ámpula con 20 mL.
Dosis recomendada: Clofarabina debería filtrarse mediante un filtro de 0,2 µm para jeringa estéril y luego diluirse con Dextrosa al 5%, o Cloruro de sodio al 0,9%, antes de la infusión intravenosa (IV) hasta lograr una concentración final de entre 0,15 mg/mL y 0,4 mg/ml. La solución resultante puede almacenarse a temperatura ambiente pero debe emplearse dentro de las 24 horas de preparado.
Población adulta: En la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia del tratamiento con clofarabina en los pacientes adulto, mayores de 21 años.
Población pediátrica: La dosis recomendada en monoterapia es de 52 mg/m2 de superficie corporal al día, administrados mediante perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas, durante 5 días consecutivos. El área de superficie corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura reales del paciente antes del inicio de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas (contando a partir del día de inicio del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal (es decir, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/l) y de la función orgánica basal. Puede ser necesario disminuir la dosis un 25% en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos. En la actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientes con más de 3 ciclos terapéuticos. La mayoría de los pacientes que responden a clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 o 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento.
Niños (de peso < 20 kg): Se debe considerar un tiempo de perfusión > 2 horas para ayudar a reducir los síntomas de ansiedad e irritabilidad y a fin de evitar concentraciones máximas, excesivamente elevadas, de clofarabina.
Niños (< 1 año de edad): No existen datos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de clofarabina en lactantes. Por lo tanto, todavía no se han establecido las recomendaciones relativas a las pautas de dosificación seguras y eficaces en estos pacientes (<1 año).
Pacientes con insuficiencia renal: Los datos limitados disponibles indican que la clofarabina se puede acumular en pacientes con un aclaramiento de creatinina disminuido. La clofarabina está contraindicada en los pacientes con insuficiencia renal grave y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - <60 ml/min) requieren una reducción del 50% de la dosis.
Pacientes con deterioro de la función hepática: No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por consiguiente, el uso de clofarabina está contraindicado en los pacientes con deterioro grave de la función hepática y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática.
Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos hematológicos: Si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) no se recupera transcurridas 6 semanas desde el inicio de un ciclo de tratamiento, se debe efectuar un aspirado / biopsia de médula ósea a fin de determinar una posible enfermedad refractaria. Si no se encuentran datos de leucemia persistente, se recomienda reducir en un 25% la dosis del siguiente ciclo con respecto a la dosis del ciclo anterior una vez el RAN haya retornado a niveles ≥ 0,75 x 109/l. Si el paciente presenta un RAN < 0,5 x 109/l durante más de 4 semanas (contando a partir del día de inicio del último ciclo), se recomienda reducir en un 25% la dosis del ciclo siguiente.
Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos no hematológicos:
Acontecimientos infecciosos: Si un paciente desarrolla una infección clínicamente significativa, se puede interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección se encuentre clínicamente controlada. Una vez controlada, el tratamiento se puede reanudar en dosis completas. En caso de que se produzca una segunda infección clínicamente significativa, se debe interrumpir el tratamiento conclofarabina hasta que la infección esté clínicamente controlada, momento en el que se puede reanudarla administración del fármaco en dosis un 25% más bajas.
Antes de su administración tomar en consideración que 1 mg/ml de concentrado para solución por perfusión se debe diluir. Haciéndose pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micras, para proceder a diluirlo en una solución para perfusión intravenosa con 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9%) hasta obtener el volumen total necesario.
No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado clínico del paciente y del criterio del médico. (Si no es posible utilizar un filtro para jeringa de 0,2 micras, el concentrado se debe prefiltrar a través de un filtro de 5 micras, diluir y, a continuación, suministrar a través de un filtro de 0,22 micras integrado en la línea de administración).
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de los agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución.
Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación de clofarabina. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuague inmediatamente la zona con agua abundante.
Las mujeres embarazadas no deben manipular Clofarabina.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en “Preparación de la solución”.