BOMIB

Estudios clínicos no aleatorizados fase 2: Los dos estudios clínicos llevados a cabo evaluaron a 228 pacientes con mieloma múltiple que recibían una dosis de 1,3 mg/m² de Bortezomib dos veces por semana durante 2 semanas, seguido por un período de 10 días de descanso (duración del ciclo de tratamiento de 21 días) por un máximo de 8 ciclos de tratamiento. 

Los eventos adversos más comúnmente informados fueron condiciones asténicas (incluso fatiga, malestar y debilidad) (65%), náuseas (64%), diarrea (51%), disminución del apetito (incluso anorexia) (43%), constipación (43%), trombocitopenia (43%), neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial periférica y neuropatía periférica agravada) (37%), pirexia (36%), vómitos (36%) y anemia (32%). El catorce por ciento de los pacientes experimentó, por lo menos, un episodio de toxicidad de grado 4, siendo la trombocitopenia (3%) y la neutropenia (3%) las toxicidades más comunes. 

Eventos Adversos Serios (SAEs): Los Eventos Adversos Serios se definen como cualquier evento, independientemente de la causalidad, que: causa la muerte, amenaza la vida, requiere hospitalización o prolonga la hospitalización actual, causa un impedimento significativo o se considera un evento médico importante. Un total de 113 (50%) de los 228 pacientes experimentaron SAEs durante los estudios. Entre los SAEs más comúnmente informados se incluyen pirexia (7%), neumonía (7%), diarrea (6%), vómitos (5%), deshidratación (5%) y náuseas (4%). 

Los eventos adversos que el investigador consideraba que estaban relacionados con la droga y condujeron a la discontinuación, ocurrieron en un 18% de los pacientes. Las razones de la discontinuación incluyeron neuropatía periférica (5%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) y fatiga (2%).  Se informaron dos muertes y el investigador consideró que estaban posiblemente relacionadas con la droga del estudio: un caso de paro cardiopulmonar y un caso de insuficiencia respiratoria.

Estudio de Extensión Abierto Fase 2 en Mieloma Múltiple Recidivante: En el estudio de extensión abierto fase 2 de los 63 pacientes que se observan anteriormente no se observaron nuevas toxicidades acumulativas ni nuevas toxicidades a largo plazo con el tratamiento prolongado con bortezomib. Estos pacientes fueron tratados por un total de 5,3 a 23 meses, incluyendo el tiempo tratados con Bortezomib en el estudio previo.

Eventos Gastrointestinales: Un total del 87% de los pacientes experimentó al menos un trastorno gastrointestinal. Los trastornos gastrointestinales más comunes incluyeron náuseas, diarrea, constipación, vómitos y disminución del apetito. Otros trastornos gastrointestinales incluyeron dispepsia y disgeusia. Los eventos gastrointestinales grado 3 ocurrieron en 18% de los pacientes; los eventos grado 4 fueron del 1%. Los eventos gastrointestinales se consideraron serios en el 11% de los pacientes. El cinco por ciento (5%) de los pacientes discontinuaron debido a un evento gastrointestinal. Se informaron náuseas más frecuentemente en los pacientes con mieloma múltiple (57%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (44%).

Entre los estudios, la trombocitopenia asociada con bortezomib se caracterizó por una disminución en el recuento de plaquetas, durante el periodo de dosificación (días 1 a 11) y un regreso a los valores basales durante el periodo de descanso de 10 días durante cada ciclo de tratamiento. En general, la trombocitopenia se informó en el 36% de los pacientes. La trombocitopenia fue Grado 3 en el 24%, ≥ Grado 4 en 5%, y seria en el 3% de los pacientes y el evento produjo la discontinuación de BORTEZOMIB en el 2% de los pacientes. Se informó trombocitopenia más frecuentemente en los pacientes con mieloma múltiple (38%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (21%). La incidencia de trombocitopenia ≥ Grado 3 también fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (32%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (11%).

Neuropatía Periférica: En general, la neuropatía periférica NEC ocurrió en el 39% de los pacientes. La neuropatía periférica fue grado 3 para el 11% de los pacientes y grado 4 para <1% de los pacientes. El ocho por ciento (8%) de los pacientes discontinuó el bortezomib debido a neuropatía periférica. La incidencia de la neuropatía periférica fue más alta entre los pacientes con linfoma de células del manto (55%) en comparación con los pacientes con mieloma múltiple (37%). En el estudio de mieloma múltiple recidivante, entre los 87 pacientes que experimentaron neuropatía periférica Grado 2, el 51% había tenido una mejoría o se resolvió con un promedio de 3,5 meses desde la primera aparición.  Entre los pacientes con neuropatía periférica en los estudios de mieloma múltiple fase 2 que fue Grado 2 y llevó a la discontinuación o fue  ≥ Grado 3, el 73% (24 de 33) informaron mejoría o resolución luego del ajuste de la dosis de bortezomib, con un tiempo promedio de mejoría de un grado o más desde la última dosis de bortezomib de 33 días.

Hipotensión: La incidencia de la hipotensión (hipotensión postural, hipotensión ortostática e hipotensión NOS) fue del13% en los pacientes tratados con bortezomib. La hipotensión fue Grado 1 o 2 en la mayoría de los pacientes, y Grado 3 en el 3% y ≥ Grado 4 en <1%. El tres por ciento (3%) informó la hipotensión como un SAE y el 1% discontinuó debido a la hipotensión. La incidencia de la hipotensión fue similar en los pacientes con mieloma múltiple (12%) y en los que tenían linfoma de células del manto (15%). Además, el 2% de los pacientes experimentaron hipotensión y tuvieron un evento sincopal. Puede ser necesario el ajuste de las dosis de las medicaciones antihipertensivas en los pacientes que reciben bortezomib.

Neutropenia: El recuento de neutrófilos disminuyó durante el periodo de dosificación de bortezomib (días 1 a 11) y regresó a los valores basales durante el periodo de descanso de 10 días durante cada ciclo de tratamiento. En general, la neutropenia ocurrió en el 17% de los pacientes y fue Grado 3 en el 9% de los pacientes y ≥ Grado 4 en el 3%.

Se informó la neutropenia como un evento serio en < 1% de los pacientes y < 1% de los pacientes discontinuaron debido a la neutropenia. La incidencia de neutropenia fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (18%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (6%). La incidencia de neutropenia ≥ Grado 3 también fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (14%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (4%).

Condiciones asténicas (Fatiga, Malestar, Debilidad) Se informaron condiciones asténicas en el 64% de los pacientes. La astenia fue Grado 3 para el 16% y ≥ Grado 4 en <1% de los pacientes. El cuatro por ciento (4%) de los pacientes discontinuó el tratamiento debido a la astenia. Se informaron condiciones asténicas en el 62% de los pacientes con mieloma múltiple y en el 72% de los pacientes con linfoma de células del manto.

Pirexia: La pirexia (>38°C) se informó como un evento adverso para el 34% de los pacientes. El evento fue Grado 3 en el 3% y ≥ Grado 4 en <1%. Se informó la pirexia como un evento adverso serio en el 6% de los pacientes y llevó a la discontinuación de BORTEZOMIB en <1% de los pacientes. La incidencia de pirexia fue más alta en los pacientes con mieloma múltiple (37%) en comparación con los pacientes con linfoma de células del manto (19%). La incidencia de pirexia  ≥ Grado 3 fue del 3 % en los pacientes con mieloma múltiple en comparación con el 1%  de los pacientes con linfoma de células del manto.

Infección del Virus Herpes: Los médicos deben considerar el uso de profilaxis antiviral en sujetos tratados con BORTEZOMIB. En los estudios randomizados de mieloma múltiple no tratado previamente y recidivante, la  reactivación de las infecciones del virus herpes zoster fue más frecuente en los sujetos tratados con bortezomib (13%) que en los grupos de control (4-5%). Se observó herpes simplex en 2-8% de los sujetos tratados con bortezomib y en 1-5% en los grupos de control. En el estudio de mieloma múltiple no tratado previamente,  la reactivación del virus herpes zoster en el grupo tratado con bortezomib, melfalán y prednisona fue menos frecuente en sujetos que recibían terapia antiviral profiláctica (3%) que en sujetos que no recibieron terapia antiviral profiláctica 17%).En la experiencia posterior a la comercialización, se informaron casos raros de meningoencefalitis por herpes y herpes oftálmico. 

En el análisis integrado, los eventos adversos más comúnmente informados fueron las condiciones asténicas (incluyendo fatiga, malestar y debilidad) (64%), náuseas (55%), diarrea (52%), constipación (41%), neuropatía periférica NEC (incluyendo neuropatía periférica sensorial y neuropatía periférica agravada) (39%), trombocitopenia y disminución del apetito (incluyendo anorexia) (36% cada uno), pirexia (34%), vómitos (33%) y anemia (29%). El veinte por ciento (20%) de los pacientes experimentaron al menos 1 episodio de toxicidad ≥ Grado 4, más comúnmente trombocitopenia (5%) y neutropenia (3%). 

Eventos Adversos Serios Adicionales a  partir de Estudios Clínicos y con posterioridad a la Comercialización.

En los ensayos clínicos se han informado los siguientes SAEs clínicamente importantes que no se describen anteriormente en pacientes tratados con bortezomib administrado como monoterapia o bien en combinación con otros quimioterapéuticos. Estos estudios se realizaron en pacientes con malignidades hematológicas y en tumores sólidos. 

• Trastornos del Sistema  Linfático y Sanguíneo: Coagulación intravascular diseminada, linfopenia, leucopenia.
• Trastornos cardíacos: Angina de pecho, fibrilación auricular agravada, agitación atrial, bradicardia, paro sinusal, amiloidosis cardíaca, bloqueo atrioventricular completo, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, pericarditis, efusión pericárdica, Torsades de pointes, taquicardia ventricular.
• Trastornos auditivos y laberínticos: Deterioro de la audición, vértigo. 
• Trastornos visuales: Diplopía, y visión borrosa, infección conjuntival, irritación.
• Trastornos gastrointestinales: Ascitis, disfagia,  impacto fecal, gastroenteritis, gastritis hemorrágica, hematemesis, duodenitis hemorrágica, íleo paralítico, obstrucción del intestino grueso, obstrucción intestinal paralítica, peritonitis, obstrucción del intestino delgado, perforación del intestino grueso, estomatitis, melena, pancreatitis aguda, petequia de la mucosa oral, reflujo gastroesofágico.
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Eritema en el sitio de la inyección, neuralgia, dolor en el sitio de la inyección, flebitis. 
• Trastornos hepatobiliares: Colestasis, hemorragia hepática, hiperbilirrubinemia, trombosis de la vena porta, hepatitis, insuficiencia hepática.
• Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica, hipersensibilidad a la droga, hipersensibilidad mediada por el complejo inmunológico, angioedema, edema laríngeo.  
• Infecciones e infestaciones: Aspergilosis, bacteremia, infección del tracto urinario, infección viral por herpes, listeriosis, shock séptico, toxoplasmosis, candidiasis oral, sinusitis, infección relacionada con el catéter. 
• Complicaciones del procedimiento, envenenamiento y lesión: Fractura de huesos, hematoma subdural, complicación relacionada con el catéter.
• Trastornos metabólicos y nutricionales: hipocalcemia, hiperuricemia, hipocaliemia, hipercaliemia, hiponatremia, hipernatremia. 
• Trastornos del sistema nervioso: ataxia, coma, disartria, disautonomía, encefalopatía, parálisis craneal, convulsión grand mal (convulsión generalizada tónico –clónica), accidente cerebrovascular hemorrágico, disfunción motora, compresión del cordón espinal, paraplejía, ataque isquémico transitorio, parálisis, neuralgia post-herpética, síndrome reversible de leucoencefalopatía posterior.
• Trastornos psiquiátricos: Agitación, confusión, cambio del estado mental, trastorno psicótico, idea de suicidio. 
• Trastornos urinarios y renales: Cálculos renales, hidronefrosis bilateral, espasmo de vejiga, hematuria, cistitis hemorrágica, incontinencia urinaria, retención urinaria, insuficiencia renal (aguda y crónica), glomerulonefritis proliferativa. 
• Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos: Síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar infiltrativa aguda difusa, neumonía por aspiración, atelectasia, enfermedad obstructiva crónica y exacerbada de las vías aéreas, disfagia, disnea, disnea por ejercicio, epistaxis, hemoptisis, hipoxia, infiltración pulmonar, efusión pleural, neumonitis, distrés respiratorio, hipertensión pulmonar. 
• Trastornos de la piel y  tejidos sub-cutáneos: Urticaria, edema facial, rash (que puede ser prurítico), vasculitis leucocitoclástica. 
• Trastornos vasculares: Accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, trombosis de vena profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar.