GILENYA

Un total de 1703 pacientes que recibieron GILENYA^® en dosis de 0.5 ó 1.25 mg constituyeron la población de análisis de la seguridad en los dos estudios de fase lll efectuados en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente. El estudio 1 (FREEDOMS) fue un estudio clínico comparativo con placebo, de 2 años de duración, efectuado en 854 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod (placebo: 418). En dicho estudio, las reacciones adversas más graves con la dosis terapéutica recomendada de 0.5 mg fueron las infecciones, el edema macular y los bloqueos auriculo-ventriculares transitorios al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) con la dosis de 0.5 mg fueron: cefalea, gripe, diarrea, dorsalgia, elevaciones de enzimas hepáticas y tos. Entre los eventos adversos descritos con una incidencia superior al 1% que exigieron la suspensión del tratamiento con la dosis de 0.5 mg figuran elevaciones de las transaminasas séricas (3.8%).

Las reacciones adversas del estudio 2 (TRANSFORMS), un estudio clínico comparativo con interferón beta-1a, de 1 año de duración, efectuado en 849 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod, fueron generalmente similares a las del estudio 1 si se toma en consideración la diferente duración de los estudios.

Las reacciones adversas se citan agrupadas conforme a la clase órgano-aparato-sistema del MedDRA. Las categorías de frecuencia son las siguientes: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/ 100). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

* Posible relación con el fármaco investigado.
^† No comunicada con la dosis de 0.5 mg en el estudio 1, pero se registraron casos en otros estudios con dicha dosis. La categoría de frecuencia se basa en la incidencia registrada con la dosis de 0.5 mg en el estudio 2.

Infecciones: En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el porcentaje general de infecciones (72%) de infecciones graves (2%) con la dosis de 0.5 mg fue semejante al del placebo. No obstante, hubo más casos de infecciones de las vías respiratorias bajas, bronquitis y neumonías en los pacientes que recibieron GILENYA^®.

Se registraron dos casos graves de infección herpética diseminada con la dosis de 1.25 mg, que resultaron ser mortales: un caso de encefalitis herpética en un paciente a quien la administración de aciclovir se retrasó una semana y otro caso de infección primaria diseminada por virus de la varicela-zóster en un paciente que nunca había padecido varicela y que recibió tratamiento simultáneo con dosis elevadas de corticoesteroides para una recáida de esclerosis múltiple.

Edema macular: En los estudios clínicos, se registraron casos de edema macular en el 0.4% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0.5 mg de fingolimod (GILENYA^®) y en el 1.1% de los pacientes tratados con la dosis más elevada de 1.25 mg.

La mayoría de los casos descritos en los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes presentaban visión borrosa o una menor agudeza visual, pero otros eran asintomáticos y se les diagnosticó el edema durante una exploración oftalmológica ordinaria. El edema macular solía mejorar o se resolvía de forma espontánea después de suspender la administración del fármaco. No se ha evaluado el riesgo de recidiva tras una segunda exposición.

La incidencia de edema macular es mayor en los pacientes con esclerosis múltiple que tienen antecedentes de uveítis (es del 20% en los pacientes con dichos antecedentes y del 0.6% en los pacientes sin antecedentes).

No se ha estudiado la administración de GILENYA^® en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus. En los estudios clínicos de trasplante renal en los que participaron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con dosis de 2.5 ó 5 mg de fingolimod (GILENYA^®) duplicó la incidencia de edema macular. Por consiguiente, cabe esperar que los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus sean más propensos a padecer edemas maculares (ver PRECAUCIONES GENERALES).

Bradiarritmía: El inicio del tratamiento con GILENYA^® reduce transitoriamente la frecuencia cardíaca y puede asociarse a retrasos en la conducción auriculo-ventricular (ver PRECAUCIONES GENERALES).

En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el descenso máximo medio de la frecuencia cardíaca tras la ingestión de la primera dosis se registró 4 ó 5 horas después de la toma, con disminuciones de la frecuencia cardíaca media de 8 latidos por minuto con GILENYA^® 0.5 mg. La segunda dosis puede provocar una disminución leve adicional. En raras ocasiones se observó una frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos por minuto en los pacientes tratados con GILENYA^® 0.5 mg. La frecuencia cardíaca regresa a su valor inicial en el plazo de 1 mes de administración crónica.

En el estudio clínico, se detectó un bloqueo auriculo-ventricular de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma) posterior al inicio del tratamiento en el 4.7% de los pacientes del grupo de GILENYA^® 0.5 mg, en el 2.8% de los pacientes del grupo de interferón beta-1a intramuscular y en el 1.5% de los pacientes del grupo del placebo. También se detectó un bloqueo auriculo-ventricular de segundo grado en menos del 0.5% de los pacientes del grupo de GILENYA^® 0.5 mg.

En la experiencia post-comercialización, se han observado casos aislados de bloqueo auriculo-ventricular transitorios que se resuelven completamente de forma espontánea durante el período de observación de seis horas con GILENYA^®.

Los trastornos de la conducción observados tanto en los estudios clínicos como en la experiencia post­ comercialización suelen ser transitorios, asintomáticos y se resuelven en un plazo de 24 horas durante el tratamiento. La mayoría de los pacientes no necesitaron intervención médica, sólo un paciente, en los estudios clínicos, del grupo de 0.5 mg recibió isoprenalina contra un bloqueo auriculo-ventricular asintomático de segundo grado Mobitz l.

En la experiencia post-comercialización, se han producido eventos aislados, incluyendo asistolia transitoria y muerte sin causa aparente dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis. Estos casos han sido confundidos por los medicamentos concomitantes y/o enfermedades pre-existentes. La relación de estos eventos con GILENYA^® es incierta.

Presión arterial: En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, la dosis de 0.5 mg de fingolimod (GILENYA^®) se asoció a un aumento leve de casi 1 mmHg (en promedio) de la tensión arterial media, que se manifestó al cabo de un mes de tratamiento aproximadamente. Dicho aumento persistió con el tratamiento continuo. Se registró hipertensión en el 6.1% de los pacientes del grupo de GILENYA^® 0.5 mg y en el 3.8% de los pacientes del grupo del placebo.

Transaminasas hepáticas: En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el 8.5% y el 1.9% de los pacientes tratados con GILENYA^® 0.5 mg experimentaron un aumento asintomático de las concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas igual o superior al triple del límite superior del intervalo normal de valores (≥3x LSN) e igual o superior al quíntuple de dicho límite (≥5x LSN), respectivamente. La mayoría de las elevaciones se produjeron en un plazo de 6 a 9 meses. Las concentraciones plasmáticas de transamínasas volvieron a ser normales en los dos meses posteriores a la suspensión de GILENYA^® aproximadamente. En un número reducido de pacientes quienes padecieron elevaciones de transaminasas hepáticas ≥5x LSN y prosiguieron el tratamiento con GILENYA^®, las elevaciones se normalizaron en 5 meses.

Sistema respiratorio: Durante el tratamiento con fingolimod, se observaron ligeras reducciones, dependientes de la dosis, del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV₁) y de la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), que comenzaron al mes 1 y después permanecieron estables. Al mes 24, la reducción con respecto a los valores iniciales, expresada en porcentaje del FEV₁ previsto, fue del 3.1% con 0.5 mg de fingolimod y del 2.0% con el placebo; esta diferencia desapareció al suspender el tratamiento. En el caso de la DLCO, las reducciones al mes 24 fueron del 3.8% con 0.5 mg de fingolimod y del 2.7% con el placebo.

Episodios  vasculares: En estudios clínicos de fase lll, ocurrieron casos raros de enfermedad oclusiva arterial periférica en pacientes tratados con dosis elevadas de GILENYA^® (1.25 o 5.0 mg). En los estudios clínicos y en la experiencia post­ comercialización se han reportado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible con dosis de 0.5 mg. También se ha reportado en los estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización casos raros de accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos con dosis de 0.5 mg, a pesar de que no se ha establecido una relación causal.

Linfomas: En los estudios clínicos efectuados antes de la comercialización, se han descrito casos de linfoma (trastornos linfoproliferativos cutáneos de linfocitos T o linfoma difuso de linfocitos B) en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron GILENYA^® en la dosis recomendada de 0.5 mg o en una dosis mayor. Dado el número reducido de casos notificados y la duración breve de la exposición, la relación con GILENYA^® es incierta.