GIOTRIF
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¿Para qué sirve el medicamento Giotrif?
Útil en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico y en el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico de histología escamosa, después de la progresión a cuatro ciclos de quimioterapia basada en sales de platino.
¿Cómo se toma el medicamento Giotrif?
Pacientes no tratados previamente con un inhibidor de tirosina cinasa: 40 mg por vía oral una vez al día.
Pacientes que recibieron tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR: 50 mg por vía oral, una vez al día.
Pacientes que recibieron tratamiento previo con platino con CPCNP escamoso: 40 mg por vía oral, una vez al día.
¿Qué contiene el medicamento Giotrif?
Afatinib.
Cada tableta contiene:
Afatinib dimaleato equivalente a 20 mg, 30 mg, 40 mg ó 50 mg
de Afatinib
Excipiente cbp 1 tableta
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación(es) del gen del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico que se incluye un aumento en la supervivencia global (SG) en el subgrupo de pacientes con deleción 19.
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico de histología escamosa, después de la progresión a cuatro ciclos de quimioterapia basada en sales de platino.
GIOTRIF® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a afatinib o a cualquiera de los excipientes. Niños y adolescentes. Deterioro hepático severo.
La evaluación de seguridad de GIOTRIF® se basa en datos obtenidos de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización.
CPCNP
Estudios controlados
En el estudio pivote LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI fueron tratados con GIOTRIF® con una dosis inicial de 40 mg administrada una vez al día. Un total de 111 pacientes fueron tratados con pemetrexed/cisplatino. La incidencia general de reacciones adversas al fármaco (ADRs) en los pacientes tratados con GIOTRIF® fue similar a la observada con pemetrexed/cisplatino (100 % vs. 96 %). La incidencia de ADRs de diarrea (95 % vs. 15 %) y de erupción cutánea/acné (89 % vs. 6 %) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF® que en aquellos tratados con pemetrexed/cisplatino, respectivamente. En el 57 % de los pacientes tratados con GIOTRIF® se efectuaron reducciones de dosis a raíz de eventos adversos. Las reducciones de las dosis observadas en el conjunto de pacientes condujeron a una menor frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 96 % al 52 %).
La discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue menor en los pacientes que recibieron 40 mg de GIOTRIF® una vez al día en comparación con aquellos que recibieron pemetrexed/cisplatino (8 % vs. 12 %). En los pacientes tratados con GIOTRIF®, las tasas de discontinuaciones debido a ADRs de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 1,3 % y del 0 %, respectivamente.
En el estudio LUX-Lung 6 (1200.34), un total de 239 pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI fueron tratados con GIOTRIF® con una dosis inicial de 40 mg, administrada una vez al día. Un total de 113 pacientes fueron tratados con gemcitabina/cisplatino. La incidencia general de ADRs en pacientes tratados con GIOTRIF® fue similar a la observada con gemcitabina/ cisplatino (98.7% vs. 99.1%). La incidencia de las ADRs diarrea (88.7% vs. 10.6%) y rash/ acné (81.2% vs. 8.8%) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF® que en aquellos tratados con gemcitabina/cisplatino. Hubo reducciones de dosis debido a los eventos adversos en el 33.1% de los pacientes tratados con GIOTRIF® y en el 26.5% de los pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino. Las interrupciones de la medicación del estudio debido a las ADRs fueron menos frecuentes en los pacientes que recibieron GIOTRIF® en comparación con gemcitabina/cisplatino (6.3% vs. 39.8%). En los pacientes tratados con GIOTRIF®, las tasas de interrupción debido a las ADRs diarrea y rash/acné fueron 0% y 2.5%, respectivamente.
En el estudio de aval controlado con placebo, LUX-Lung 1 (1200.23), un total de 390 pacientes tratados previamente con un EGFR TKI fueron aleatorizados a GIOTRIF® y recibieron una dosis inicial de 50 mg una vez al día. Un total de 195 pacientes recibieron placebo. La incidencia general de ADRs en los pacientes tratados con GIOTRIF® fue superior que en aquellos que recibieron placebo (95 % vs. 38 %). La incidencia de ADRs de diarrea (85 % vs. 6 %) y de erupción cutánea/acné (77 % vs. 13 %) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF®. En el 38 % de los pacientes tratados con GIOTRIF® hubo reducciones de dosis a raíz de eventos adversos. Las reducciones de las dosis observadas en el conjunto de pacientes condujeron a una menor frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 87 % al 49 %).
La tasa de discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue más alta en los pacientes que recibieron 50 mg de GIOTRIF® una vez al día en comparación con aquellos que recibieron placebo (8 % vs. <1 %). En los pacientes tratados con GIOTRIF®, las tasas de discontinuaciones como consecuencia de eventos de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 3,6 % y del 1,8 %, respectivamente.
En el estudio pivote LUX-Lung 8 (1200.125), un total de 392 pacientes con CPCNP escamoso fueron tratados con GIOTRIF® con una dosis inicial de 40 mg administrada una vez al día y un total de 395 pacientes fueron tratados con 150 mg de erlotinib una vez al día. Después del primer ciclo de tratamiento (28 días) se ajustó la dosis de GIOTRIF® a 50 mg en 39 (10%) pacientes. La incidencia general de ADR en los pacientes tratados con GIOTRIF® o erlotinib fue del 93% vs. 81% respectivamente. La incidencia de ADR de diarrea fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF® en comparación con aquellos que recibieron erlotinib (70% vs. 33%), mientras que la incidencia de rash/acné fue similar en ambos grupos (67% vs. 67%). En el 27 % de los pacientes tratados con GIOTRIF® hubo reducciones de dosis debido a eventos adversos. El tratamiento se discontinuó a raíz de ADR en el 11% de los pacientes tratados con GIOTRIF®, y en el 5% de los pacientes tratados con erlotinib.
Todos los estudios de CPCNP con dosis diarias de 40 mg o 50 mg de GIOTRIF®
La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF® se evaluó con dosis iniciales de 40 mg o 50 mg administradas una vez al día en análisis combinados de estudios de CPCNP en pacientes con mutaciones del EGFR o enriquecidos por las mismas. El tipo de histología predominante en esta población de pacientes fue el adenocarcinoma de pulmón. Los tipos de ADRs estuvieron generalmente asociados con el modo de acción inhibitorio del EGFR que posee afatinib y el perfil de los ADRs fue concordante entre los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1, respectivamente. Las ADRs de Grado 1 ó 2 de los CTCAE se produjeron en el 58,8 % y en el 53,1 % de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de GIOTRIF®, respectivamente. Las ADRs de Grado 3 o 4 de los CTCAE se produjeron en el 38% y en el 41% de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de GIOTRIF®, respectivamente. Para ambas dosis, en estas 2 poblaciones de pacientes diferentes, la mayoría de las ADRs fueron Grado 1 ó 2 de los CTCAE. Las ADRs fueron manejables, según se describe en las secciones “Dosis y vía de administración” y “Advertencias y precauciones especiales”. Esto se vio reflejado en las bajas tasas de discontinuación del tratamiento debido a ADRs observadas para ambas dosis iniciales (7 % y 11,7 %).
En la Tabla 8 se proporciona un resumen de las ADRs frecuentes de diarrea y erupción cutánea/acné en una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o enriquecida por la misma, tratada con GIOTRIF® como monoterapia.
Tabla 8: Análisis combinados de eventos de diarrea y erupción cutánea/acnés relacionados con el fármaco tomados de una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o enriquecida por la misma que recibió monoterapia de GIOTRIF® en estudios clínicos.
| Pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI (dosis inicial 40 mg/día) N = 497 |
Pacientes tratados previamente con un EGFR TKI (dosis inicial 50 mg/día) N = 1638 |
|
| Erupción cutánea/acné de Grado 3 según CTCAE | 14.3 % | 11.8 % |
| Diarrea de Grado 3 según CTCAE | 9.9 % | 17.6 % |
| Discontinuación debido a erupción cutánea/acné (todos los grados) | 1.2 % | 1.9% |
| Discontinuación debido a diarrea (todos los grados) | 0.6 % | 4.5 % |
De los pacientes que recibieron una dosis inicial de 40 mg, 1 (0,24 %) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4. Entre los pacientes que recibieron una dosis inicial de 50 mg, 1 (0,1 %) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4, y 3 (0,2 %) tuvieron diarrea de Grado 4.
La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF® se evaluó en el estudio LUX-Lung 8 en pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas que recibieron una dosis inicial de 40 mg. Las ADR más frecuentes estuvieron asociadas con el modo de acción inhibitorio del EGFR que posee GIOTRIF® y fueron concordantes con las observadas en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1 en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. La mayoría de los pacientes con ADR (65%) tuvo eventos de Grado 1 o 2. La ADR de Grado 3 / 4 de los CTCAE de diarrea se produjo en el 9,9% / 0,5% de los pacientes. La tasa de rash de grado 3 de los CTCAE relacionada con el fármaco fue del 5,9%. Las ADR condujeron a la discontinuación del tratamiento en el 11% de los pacientes. La discontinuación del tratamiento debido a las ADR de diarrea y rash/acné independientemente del grado de severidad, se produjo en el 3,8% y el 2,0% de los pacientes.
Resumen tabulado de las reacciones adversas
En la Tabla 10 se presentan las ADRs clasificadas por SOC y términos preferentes del MedDRA reportadas a partir de cualquiera de los grupos de dosis de GIOTRIF®, ordenados por población, obtenidos a partir del total de estudios de NSCLC, con dosis iniciales de 40 mg y 50 mg de GIOTRIF® una vez al día.
| muy frecuente | ≥ 1/10 |
| frecuente | ≥ 1/100 - < 1/10 |
| poco frecuente | ≥ 1/1000 - < 1/100 |
| rara | ≥ 1/10000 - < 1/1000 |
| muy rara | < 1/10000 |
| frecuencia desconocida | no se puede estimar a partir de los datos disponibles |
La evaluación de seguridad de Giotrif® se basa en los datos de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización provenientes de más de 7300 pacientes, incluidos más de 1638 pacientes con NSCLC tratados con una dosis diaria de 50 mg de Giotrif® como monoterapia, más de 497 pacientes con NSCLC que recibieron 40 mg de Giotrif® como monoterapia una vez al día, más de 392 pacientes con NSCLC escamoso que recibieron una dosis inicial de 40 mg de Giotrif® como monoterapia.
Tabla 10: Reacciones adversas mencionadas en la CCDS y las correspondientes frecuencias de acuerdo con la Guía de SmPC de la UE para Giotrif® en NSCLC con mutaciones del EGFR o enriquecidos por ellas (afatinib 40 mg y 50 mg), NSCLC escamoso (afatinib 40 mg y 50 mg).
| Terminología del MedDRA Clasificación por sistema y órgano |
Reacciones adversas de afatinib con término textual de la CCDS TP del MedDRA (versión 21.0) |
Frecuencias según la Guía de SmPC de la UE | |
| NSCLC con mutaciones del EGFR o enriquecidas por ellas (afatinib 40 mg y 50 mg) | NSCLC escamoso (afatinib 40 mg y 50 mg) | ||
| Infecciones e infestaciones | Paroniquia | Muy frecuente | Muy frecuente |
| Cistitis | Frecuente | Poco frecuente | |
| Trastornos del metabolismo y de nutrición | Disminución del apetito | Muy frecuente | Muy frecuente |
| Deshidratación | Frecuente | Frecuente | |
| Hipopotasemia | Frecuente | Frecuente | |
| Trastornos del sstema nervioso | Disguesia | Frecuente | Frecuente |
| Trastornos oculares | Conjuntivitis | Frecuente | Frecuente |
| Sequedad ocular | Frecuente | Frecuente | |
| Queratitis | Poco frecuente | Poco frecuente | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Epistaxis | Muy frecuente | Frecuetne |
| Rinorrea | Frecuente | Frecuente | |
| Enfermedad pulmonar intersticial | Poco frecuente | Poco frecuente | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | Muy frecuente | Muy frecuente |
| Estomatitis | Muy frecuente | Muy frecuente | |
|
Náuseas
Vómitos
Queilitis
|
Muy frecuente
Muy frecuente
Frecuente
|
Muy frecuente
Frecuente
Poco frecuente
|
|
|
Dispepsia
Pancreatitis
Perforación gastrointestinal
|
Frecuente
Poco frecunte
Poco frecuente
|
Frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
|
|
| Trastornos hepatobiliares | Elevación de la alaninaaminotransferasa | Frecuente | Frecuente |
| Elevación de la aspartatoaminotransferasa | Frecuente | Frecuente | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Exantema | Muy frecuente | Muy frecuetne |
| Dermatitis acneiforme | Muy frecuetne | Muy frecuente | |
| Prurito | Muy frecuente | Frecuente | |
| Piel seca | Muy frecuente | Frecuente | |
| Alteraciones en las uñas | Frecuente | Frecuente | |
|
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
Síndrome de Stevens-Johnsonb
Necrólisis epidérmica tóxicab
|
Frecuente
Rarac
Rarad
|
Frecuente
Rarac
Rarad
|
|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | Espasmos musculares | Frecuente | Frecuente |
| Trastornos renales y urinarios | Insuficiencia renal / falla renal | Frecuente | Frecuente |
| Trastornos generales y afecciones del sitio de administración | Pirexia | Frecuente | Poco frecuente |
| Investigaciones | Descenso de peso | Frecuente | Frecuente |
a Para los eventos de ILD y pancreatitis con frecuencia baja, se utilizó un conjunto de datos combinados (SAF-5) que consistió en todos los pacientes tratados con afatinib en los estudios clínicos patrocinados por BI, para calcular la frecuencia.
b Sobre la base de la experiencia posterior a la comercialización
c Se incluye el SJS sobre la base de la experiencia posterior a la comercialización. Tal como se establece en la Guía Europea de SmPC 2009 “En caso de detectarse una reacción adversa inesperada a partir de un informe espontáneo, cada estudio adecuadamente diseñado donde esta reacción adversa pudo haberse detectado debe ser revisado a fin de elegir una categoría de frecuencia”. Se revisaron los datos SAF-5 y se identificó 1 evento adverso relacionado con el fármaco cuya frecuencia se calculó como ‘rara’.
d Se incluye la NET sobre la base de la experiencia posterior a la comercialización, sin que se hayan informado EA relacionados con el fármaco en el conjunto de datos de referencia (SAF-5). Después de utilizar la norma 3/X (Guía Europea de SmPC 2009), se calculó la frecuencia como ‘rara’.
Caja de cartón con un frasco etiquetado con 30 ó 60 tabletas de Afatinib de 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg e instructivo anexo.
| AUMENTO ESCALONADO DE DOSIS | ||
| Pacientes no tratados previamente con un inhibidor de la tirosina cinasa (tyrosine kinase inhibitor, TKI) del EGFR | Dosis recomendada | Ajuste de dosis hasta en los pacientes que toleren una dosis inicial de 40 mg/día (es decir, ausencia de diarrea, erupción cutánea, estomatitis y otros eventos relacionados con el fármaco de Grado > 1 según los CTCAE) en el primer ciclo de tratamiento (para la definición de ciclo de tratamiento ver Propiedades farmacológicas) |
| 40mg por vía oral una vez al día | Máximo de 50mg por vía oral una vez al día | |
| Pacientes que recibieron tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR (pacientes con tratamiento previo de EGFR TKI) | Dosis recomendada | Ajuste de dosis |
| 50mg por vía oral una vez al día | No recomendado | |
| Pacientes que recibieron tratamiento previo con platino con CPCNP escamoso | Dosis recomendada | Ajuste de dosis |
| 40 mg por vía oral una vez al día | Máximo de 50mg por vía oral una vez al día | |
GIOTRIF® se debe administrar sin alimentos. No se deben consumir alimentos al menos 3 horas antes y 1 hora después, como mínimo, de haber tomado GIOTRIF® (ver las secciones “Interacciones” y “Farmacocinética”). Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua.
El tratamiento con GIOTRIF® se debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente ya no lo tolere (ver Tabla 11 a continuación).
Aumento escalonado de dosis
Se puede considerar un aumento escalonado de dosis hasta un máximo de 50 mg/día en los pacientes que toleren una dosis inicial de 40 mg/día (es decir, ausencia de diarrea, rash, estomatitis y otros eventos relacionados con el fármaco de Grado > 1 según los CTCAE) en el primer ciclo de tratamiento (para la definición de ciclo de tratamiento ver “Farmacocinética y Farmacodinamia”). La dosis no se debe ajustar en los pacientes con una reducción de dosis anterior. No está recomendado el aumento escalonado de dosis en pacientes tratados previamente con un EGFR TKI.
La dosis diaria máxima en todos los casos es 50 mg.
| AJUSTE DE DOSIS POR REACCIONES ADVERSAS | ||
| Evento adverso relacionado con el medicamento según los CTCAEa | Posología recomendada de GIOTRIF® | |
| Grado 1 o Grado 2 | No interrumpirb | Ningún ajuste de dosis |
| Grado 2 (prolongadoc o intolerable) o Grado > 3 |
Interrumpir hasta Grado 0/1 b | Reanudar con reducción de dosis en disminuciones de 10 mg d |
a Criterios Terminológicos Comunes del NCI para Eventos Adversos v3.0
b En el caso de diarrea, se deben administrar medicamentos antidiarreicos (p. ej., loperamida) de inmediato y continuarlos en caso de diarrea persistente hasta que cesen las deposiciones líquidas.
c >48 horas de diarrea y/o >7 días de erupción cutánea
d Si un paciente no puede tolerar 20 mg/día, se debe considerar la discontinuación permanente de GIOTRIF®.
Si un paciente presenta un cuadro de síntomas respiratorios agudo o un empeoramiento de tales síntomas, se debe considerar la posibilidad de enfermedad pulmonar intersticial (interstitial lung disease, ILD), en cuyo caso GIOTRIF® debe interrumpirse hasta tanto esté disponible el resultado de la evaluación. Si se diagnostica ILD, GIOTRIF® se debe discontinuar y se debe instaurar el tratamiento adecuado, según sea necesario [ver la sección “Advertencias y Precauciones especiales”].
Dosis omitidas
Si se omite una dosis de GIOTRIF®, se debe tomar durante el mismo día tan pronto como el paciente lo recuerde. No obstante, si la próxima dosis programada se debe tomar dentro de las 8 horas, entonces la dosis omitida se debe saltear.
POBLACIONES ESPECIALES
Pacientes con deterioro renal
La exposición a afatinib se encontró incrementada en pacientes con deterioro renal moderado o severo (ver la sección “Farmacocinética y Farmacodinamia”). No fue necesario ajustar dosis inicial en pacientes con deterioro renal leve, moderado o severo (TFGe 15-29mL/min/1.73m2). Se debe monitorear a los pacientes con deterioro renal severo y se debe ajustar GIOTRIF® si la dosis no es tolerada. El tratamiento con GIOTRIF® en pacientes con una TFGe <15mL/min//1.73m2 o en diálisis no está recomendado.
Pacientes con deterioro hepático
La exposición a afatinib no cambia significativamente en pacientes con deterioro hepático leve (Child Pugh A) o moderado (Child Pugh B) (ver la sección “Farmacocinética”). No es necesario realizar ajustes en la dosis inicial en los pacientes con deterioro hepático leve o moderado. GIOTRIF® no ha sido estudiado en pacientes con deterioro hepático severo (Child Pugh C). No está recomendado el tratamiento con GIOTRIF® en esta población.
Edad, raza, sexo
No es necesario ningún ajuste de dosis en función de la edad, la raza o el sexo del paciente (ver la sección “Farmacocinética”).
Población pediátrica
La seguridad y la eficacia de GIOTRIF® no han sido estudiadas en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con GIOTRIF® en niños o adolescentes.
Uso de inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)
En el caso de que sea necesario el tratamiento con inhibidores de la P-gp, los mismos deben administrarse en forma simultánea con GIOTRIF® o después de la toma de este fármaco (ver “Advertencias y precauciones especiales”, “Interacciones” y “Farmacocinética”).
Método alternativo de administración
Si no es posible administrar los comprimidos enteros, los comprimidos de GIOTRIF® se pueden disolver en aproximadamente 100 ml de agua sin gas. No se deben usar otros líquidos. El comprimido debe colocarse en el agua, sin aplastarlo, y se debe revolver de tanto en tanto el líquido durante 15 minutos hasta que el comprimido se desintegre en partículas muy pequeñas. La dispersión se debe ingerir de inmediato. El vaso se debe enjuagar con aproximadamente 100 ml de agua, que también se debe beber. La dispersión también se puede administrar mediante una sonda gástrica.