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Los efectos adversos más comunes de las dosis terapéuticas de AAS son alteraciones gastrointestinales, como nausea, dispepsia y vómito.  Los síntomas gastrointestinales se pueden minimizar al administrar el AAS con alimentos. Puede ocurrir irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hematemesis y melena. Se pueden usar antagonistas H₂ de la histamina, inhibidores de la bomba de protones y análogos de la prostaglandina, como el misoprostol, para el tratamiento del deterioro de la mucosa inducido por el AAS.

Se pueden presentar ligeras pérdidas sanguíneas en aproximadamente 70% de los pacientes, las cuales son frecuentemente asintomáticas; usualmente no son clínicamente significativas, pero en algunos pacientes puede provocar anemia ferropénica en caso de tratamientos prolongados. Esa pérdida sanguínea no se modifica al administrar AAS con alimentos, pero se puede reducir.

Algunas personas, especialmente aquellas con asma, urticaria crónica o rinitis crónica, manifiestan notable hipersensibilidad al AAS, la cual puede provocar reacciones que incluyen urticaria u otras erupciones cutáneas, angioedema, rinitis, disnea y broncoespasmo paroxístico severo, incluso fatal. Las personas sensibles al AAS frecuentemente manifiestan una sensibilidad cruzada a otros AINEs.

El AAS aumenta el tiempo de sangrado, disminuye la adherencia plaquetaria y, a altas dosis, puede provocar hipoprotrombinemia.  Puede provocar otros trastornos hematológicos, incluyendo trombocitopenia.

El AAS y otros salicilatos pueden ser hepatotóxicos, particularmente en pacientes con artritis idiopática juvenil u otros trastornos del tejido conjuntivo. En niños, se ha relacionado la administración de AAS con algunos casos de síndrome de Reye, lo cual ha repercutido en restricciones severas en su indicación terapéutica en niños.

También se puede presentar salicilismo después de la aplicación tópica excesiva de salicilatos. Los síntomas incluyen mareo, acúfenos, sordera, sudación, náusea y vómito, cefalea y confusión, y se pueden controlar al reducir la dosis. Se pueden presentar acúfenos a concentraciones plasmáticas de 150 a 300 microgramos/mL, requeridas para una óptima actividad antiinflamatoria; se pueden presentar efectos adversos más graves a concentraciones superiores a 300 microgramos/mL. Los salicilatos se han visto implicados en algunos casos de hipoglucemia en adultos, y algunos autores sugieren que aquellos pacientes con insuficiencia renal o que reciben dosis altas, como en el tratamiento de la artritis reumatoide, podrían estar en riesgo. Se ha reportado hipoglucemia en un paciente con insuficiencia renal después de la aplicación excesiva de una preparación tópica que contenía ácido salicílico.

Síndrome de Reye: El síndrome de Reye es un trastorno caracterizado por encefalopatía aguda y degeneración grasa del hígado.  Ocurre casi exclusivamente en niños, aunque se han observado casos en pacientes mayores de 12 años de edad. Pueden estar implicados muchos factores en su etiología, pero típicamente ocurre después de una infección viral, como la varicela o la influenza, y puede ser precipitado por un desencadenante químico. En varios estudios realizados a gran escala, así como en reportes de casos individuales, se ha encontrado una asociación entre el síndrome de Reye y la ingestión previa de aspirina. No se pudo evaluar adecuadamente la evidencia sobre otros salicilatos. Aunque aún está por determinarse el papel que desempeña el AAS y posiblemente otros salicilatos en la patogénesis del síndrome de Reye, el uso de AAS y otros salicilatos acetilados como analgésicos y antipiréticos está generalmente contraindicado en niños menores a 12 años de edad, y en algunos países, en adolescentes.

Por ejemplo, el CSM (monitoreo de estándares comunes del inglés Common Standards Monitoring) del Reino Unido ha recomendado que todos los niños menores de 16 años de edad no deben tomar AAS. (Este aviso reemplazó las recomendaciones previas de evitar el uso de AAS en casos de fiebre o infección viral en niños menores de 16 años de edad; el Comité sintió que este aviso era muy complejo para productos de libre venta y, dada la amplia disponibilidad de otros analgésicos, no había necesidad de exponer a este grupo de edad a ningún riesgo.) Algunos países han extendido estas recomendaciones a los salicilatos no acetilados. Un grupo de investigadores que reevaluaron algunos de los estudios originales sugirieron que incluso podría existir un vínculo entre el síndrome de Reye y el uso de antieméticos, fenotiazinas y algunos antihistamínicos, pero sus conclusiones han sido criticadas.