PROLEUKIN

La frecuencia y severidad de las reacciones adversas de PROLEUKIN^® han mostrado, generalmente, ser dependientes de la dosis, de la modalidad de aplicación y del esquema de tratamiento, evaluando a 525 pacientes con cáncer renal metastásico y melanoma avanzado, tratados con interleucina-2rh como agente único, se observaron 17 decesos (3.2%) relacionados con el tratamiento. Las diversas reacciones adversas descritas se evidenciaron en más de 10% de los pacientes incluidos en los estudios clínicos, manifestándose con grado de toxicidad variable. La mayoría de las reacciones secundarias son generalmente autolimitadas, aunque no invariablemente y desaparecen entre 2 a 3 días después de descontinuar el medicamento.

En el siguiente Cuadro aparece la toxicidad reportada con PROLEUKIN^®, la frecuencia de los efectos secundarios descritos se ha codificado de la siguiente manera: F= Frecuente, O= Ocasional y R= Rara vez reportada.

Advertencias y precauciones: PROLEUKIN^® en infusión IV debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en quimioterapia antineoplásica, de preferencia la administración IV debe realizarse en un centro hospitalario que cuente con Unidad de Cuidados Intensivos. La vía subcutánea puede, a juicio del especialista tratante, ser aplicada ambulatoriamente por el propio paciente previa información e instrucción.

Es importante mencionar que las reacciones adversas de interleucina-2, aunque algunas veces serias y que pueden amenazar la vida del enfermo, son manejables y general-mente se resuelven después de uno ó 2 días de suspendido el medicamento. La decisión de reiniciar el tratamiento con PROLEUKIN^® debe basarse en el tipo de toxicidad clínica y la severidad presentada en cada paciente y la relación riesgo/beneficio.

Frecuentemente se ha reportado el síndrome de Fuga Capilar (SFC) identificado por hipotensión; empieza horas después de aplicada la infusión IV de PROLEUKIN^® (aldesleukina) y está dado por el aumento de la permeabilidad capilar a las proteínas y a los líquidos, así como por la disminución del tono vascular. En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin necesidad de terapia. En otros será necesario  tratamiento específico mediante el cuidadoso empleo IV de líquidos, albúmina, o en casos más refractarios, dosis bajas de dopamina. Si estas medidas no tuvieran éxito, PROLEUKIN^® debe ser suspendido.

Si se administran líquidos IV, deberá tenerse en cuenta el beneficio de la expansión del volumen intravascular contra el riesgo  del edema pulmonar secundario a la fuga capilar. El equilibrio de líquidos y electrolitos deberá monitorearse en todos los pacientes, ya que PROLEUKIN^® puede causar disfunción renal con oliguria. Además, la aldesleukina puede exacerbar los derrames de las superficies serosas. Por lo que el tratamiento de los derrames es obligatorio antes de iniciar la terapia con IL-2, particularmente cuando dichos derrames tienen localización en sitios anatómicos donde su empeoramiento llevaría al deterioro de la función principal del órgano (por ejemplo, derrame pericárdico).

Es importante la vigilancia de la función pulmonar en pacientes que desarrollan ruidos respiratorios o respiración acelerada, o quienes se quejan de disnea. Algunos pacientes podrían requerir de intubación para el manejo de la falla respiratoria transitoria.

La fiebre y efectos secundarios pueden ser tratados con paracetamol vía oral junto con la infusión IV de PROLEUKIN^®. La adición de meperidina al paracetamol es útil para aliviar el escalofrío producido por la fiebre. Pueden emplearse antieméticos y antidiarreicos si fuera necesario. Algunos pacientes desarrollan eritema con prurito intenso, para ellos, la administración concomitante de antihistamínicos es benéfica.

El tratamiento con aldesleukina produce elevación transitoria de las transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina sérica, por lo que, los pacientes con disfunción renal y/o hepática deben ser vigilados estrechamente. El metabolismo y/o excreción hepática o renal de otras drogas empleadas concomitantemente puede alterarse con la administración de IL-2. Otros fármacos indispensables para el paciente, con conocido potencial de hepato y nefrotoxicidad, deberán emplearse cuidadosamente.

Los pacientes pueden experimentar cambios en su estado anímico, incluyendo irritabilidad, confusión o depresión durante el tratamiento. Aunque por lo común son reversibles al descontinuar la administración de aldesleukina, estos cambios del estado de ánimo pueden prolongarse por algunos días. PROLEUKIN^® puede alterar la respuesta del paciente a los psicotrópicos. En casos de letargo o somnolencia severas deberá descontinuarse el tratamiento con IL-2, ya que de no hacerlo existe el riesgo de llegar al estado de coma.

PROLEUKIN^® puede exacerbar los síntomas de la enfermedad en pacientes con metástasis a SNC no identificadas o no tratadas. Es imprescindible la valoración del SNC en todos los pacientes, estableciendo una terapia adecuada para las metástasis en esta localización antes de iniciar la administración de PROLEUKIN^®.

Toda infección bacteriana debe ser tratada y resuelta antes de iniciar terapia con PROLEUKIN^®, ya que la toxicidad producida por éste pudiera verse aumentada por la infección concurrente. El tratamiento con aldesleukina puede asociarse a una mayor incidencia y/o severidad de las infecciones bacterianas, incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía e infección en el sitio del catéter.

Además del examen clínico y pruebas de laboratorio específicas de las diversas patologías susceptibles de tratamiento con PROLEUKIN^®, es indispensable realizar, antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, los siguientes exámenes: biometría hemática (fórmula blanca y plaquetas), química sanguínea incluyendo electrolitos, pruebas de funcionamiento hepático y renal, radiografía de tórax.

La valoración clínica pre tratamiento debe incluir: anamnesis, examen físico, valoración hematológica, ECG basal (+ prueba de esfuerzo si esta indicada), el estado general (ECOG/Karnofsky), signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad vascular coronaria y, en pacientes con antecedentes de tabaquismo o enfermedad respiratoria crónica se recomiendan pruebas de función pulmonar con gases en sangre arterial.

Manejo de los efectos secundarios: El tratamiento del síndrome de fuga capilar (SFC) se inicia con el manejo cuidadoso de los líquidos y del estado de perfusión orgánica. Se vigilará la presión sanguínea y el pulso, así como la función de los principales órganos, incluyendo el estado mental y la diuresis. La hipovolemia se evalúa mediante cateterización y monitoreo de la presión venosa central.

El adecuado manejo de la presión y de los líquidos es esencial para mantener la perfusión orgánica y la presión sanguínea. Consecuentemente, debe tenerse extrema precaución en pacientes con requerimientos de grandes volúmenes de líquidos (por ejemplo: pacientes con hipercalcemia).

Los pacientes con hipovolemia se manejan con la administración de líquidos coloides o cristaloides IV. La corrección de la hipovolemia puede requerir volúmenes importantes de líquidos IV, pero es necesario tomar precauciones, ya que,  la administración irrestricta de líquidos puede exacerbar los problemas asociados con la formación de edema o derrames.

Con la acumulación de líquido en el espacio extravascular, el edema es común, y algunos pacientes pueden desarrollar ascitis o derrame pleural. El manejo de estas toxicidades requiere de un cuidadoso equilibrio de los líquidos, de tal manera que ninguna de las complicaciones de la hipovolemia (por ejemplo: trastornos en la perfusión orgánica) o de la acumulación de líquidos (por ejemplo: edema pulmonar) exceda la tolerancia del paciente.

La administración temprana de dopamina (1 a 5 mcg/kg/min.) a pacientes que manifiestan un síndrome de fuga capilar, antes de que aparezca la hipotensión, puede ayudar a mantener la perfusión, particularmente en el riñón y, por lo tanto, a preservar la diuresis. El monitoreo cuidadoso del peso corporal y la diuresis es requisito ineludible. Si la perfusión orgánica y la presión sanguínea no se sostienen mediante la terapia con dopamina a la dosis antes mencionada se sugiere incrementar la dosis de 6 a 10 mcg/kg/min., o bien, agregar a una dosis baja de dopamina clorhidrato de fenilefrina (1 a 5 mcg/kg/min.). El uso prolongado de presores, solos o en combinación, a dosis relativamente altas, puede asociarse con alteraciones del ritmo cardiaco.

La falla en el mantenimiento de la perfusión pulmonar demostrada por alteraciones del estatus mental, reducción en la diuresis, descenso de la presión sistólica por debajo de 90 mm de Hg o aparición de arritmia cardiaca, debe conducir a la administración de dosis subsecuentes de dopamina hasta la recuperación de la perfusión orgánica, observándose el retorno de la presión sistólica a cifras por arriba de 90 mm de Hg.

Después de suspender la terapia con PROLEUKIN^®, la reversión del SFC ocurre pronto. Habitualmente, dentro de las primeras cinco horas, la presión arterial se normaliza, la perfusión orgánica se restablece y el líquido y proteínas extravasados comienzan a reabsorberse. Si el aumento de peso o la formación de edema han sido importantes, particularmente si se asocia a una insuficiencia respiratoria por congestión pulmonar, el uso de diuréticos, una vez que la presión arterial se ha normalizado, ha mostrado ser útil para una mejor recuperación.

La anemia, trombocitopenia o ambas pueden ser recuperadas  mediante la transfusión de paquete globular de eritrocitos. Se han hecho transfusiones de plaquetas para resolver la trombocitopenia absoluta y reducir el riesgo de sangrado GI.

En caso de trastornos de la función tiroidea después del tratamiento con PROLEUKIN^®, solo un pequeño número de estos pacientes requiere terapia de restitución hormonal. Este trastorno puede ser una manifestación de autoinmunidad.

PROLEUKIN^® puede exacerbar cualquier enfermedad autoinmune preexistente. No todos los pacientes que desarrollan fenómenos de autoinmunidad asociados a interleucina-2 tienen una historia de enfermedad inmune preexistente, el conocimiento y monitoreo cuidadoso de alteraciones tiroideas u otros fenómenos autoinmunes potenciales son necesarias. Se han reportado exacerbaciones de cuadros preexistentes de esclerodermia, tiroiditis, artritis inflamatoria, diabetes mellitus, glomerulonefritis, colecistitis, vasculitis cerebral, síndrome de Steven-Johnson, y penfigo buloso.

Efectos adversos tardíos a medios de contraste iodados: La revisión de la literatura reveló que 12.6% de 501 pacientes tratados con diferentes esquemas conteniendo interleucina-2, y que posteriormente fueron expuestos a un medio de contraste radiográfico yodado, presentaron reacciones adversas agudas y atípicas. La aparición de los síntomas habitualmente ocurrió entre 1 y 4 horas después de la administración del medio de contraste yodado. Dichas reacciones incluyeron fiebre, escalofrío, náusea, vómito, prurito, eritema, disnea, hipotensión, edema y oliguria. Algunos estudios clínicos han reportado que tales reacciones se asemejan a los efectos inmediatos causados por la administración de interleucina-2; sin embargo, la causa de las reacciones por sustancias yodadas después de la terapia con interleucina-2 es desconocida. La mayoría de las reacciones adversas secundarias a la aplicación de un medio de contraste yodado  han sido reportadas  dentro de las primeras 4 semanas después de la última dosis de interleucina-2. Pero, también, están reportados eventos similares varios meses después de finalizado el tratamiento.