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Gastrointestinales: Úlceras simples o múltiples, perforación y hemorragia esofágica, gástrica, duodenal o intestinal. En algunos casos se han reportado muertes por estas causas, rara vez, la ulceración intestinal se ha asociado con estenosis y obstrucción. Ha ocurrido hemorragia y perforación gastrointestinal sin formación de úlceras y perforación de lesiones sigmoideas preexistentes (divertículos, carcinomas, etcétera). Ocasionalmente se ha observado aumento de dolor abdominal en pacientes con colitis ulcerativa o el desarrollo de colitis ulcerativa e ileítis regional. Debido a la intensidad de las reacciones gastrointestinales con indometacina, en todos los pacientes con factores de riesgo para hemorragia del tubo digestivo se debe evaluar si se continúa con la terapia al ponderar los posibles efectos adversos frente a los beneficios para el paciente. Por ende, no se debe administrar indometacina en pacientes de alto riesgo con lesiones gastrointestinales activas o con antecedentes de lesiones gastrointestinales recurrentes.

Algunas reacciones menos frecuentes son flatulencia, anorexia, úlcera péptica, gastroenteritis, hemorragia rectal, proctitis, estomatitis ulcerativa y estenosis intestinal.

Efectos renales: La administración a largo plazo de indometacina en algunos casos en animales de laboratorio ha producido necrosis papilar renal. En humanos existen reportes de nefritis aguda intersticial con hematuria, proteinuria, y ocasionalmente, síndrome nefrótico. También se han informado casos de hipercaliemia, estos efectos se han atribuido a un estado hiporeninemia-hipoaldosteronismo.

También se ha observado que en pacientes con condiciones como disfunción renal o hepática, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca congestiva, septicemia, pielonefritis o uso concomitante de cualquier nefrotóxico insuficiencia cardiaca o en pacientes que toman diuréticos, ancianos y en cualquier otra condición que provoque una reducción en el flujo sanguíneo renal o en el volumen sanguíneo, la administración de indometacina puede causar reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y precipitar descompensación renal.
 
Efectos oculares: En algunos pacientes que reciben terapia prolongada con indometacina se ha observado dolor orbitario y periorbitario, depósitos en la córnea y trastornos retinianos, incluidas algunas alteraciones maculares. Se recomienda suspender la terapia si se presentan estos cambios. La visión borrosa puede ser un síntoma importante y requiere que el paciente sea sometido a un examen oftalmológico completo.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Fatiga, depresión, somnolencia, vértigo y mareo, cefaleas. En menor frecuencia insomnio, nerviosismo, ansiedad, debilidad muscular, movimientos musculares involuntarios, síncope, parestesias, agravamientos de epilepsia y parkinsonismo, episodios psicóticos, confusión mental, despersonalización, neuropatía periférica, convulsiones, disartria.

Efectos sobre sentidos especiales: Frecuentemente se observa tinnitus, y con menos frecuencia trastornos auditivos y sordera.

Efectos cardiovasculares: Esporádicamente se presenta hipertensión, hipotensión, taquicardia, dolor torácico, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, palpitaciones.

Efectos metabólicos: Ocasionalmente se presenta edema, aumento de peso, retención de fluidos, enrojecimiento o diaforesis, hiperglucemia, glucosuria, hipercalemia.

Efectos dermatológicos: Prurito, rash, dermatitis exfoliativa, eritema nodoso, alopecia, eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, equimosis por petequias, trastornos respiratorios agudos, disminución rápida de la presión arterial como en el estado de choque, anafilaxia aguda, edema angioneurótico, disnea súbita, asma y edema pulmonar.

Efectos hematológicos: Leucopenia, depresión de la médula ósea, anemia secundaria a hemorragia gastrointestinal evidente u oculta, anemia aplásica, anemia hemolítica, agranulocitosis, púrpura trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada.

Reacciones de hipersensibilidad: Estrés respiratorio agudo, púrpura, angeítis, fiebre.

Genitourinario: Hematuria, hemorragia vaginal, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, aumento de nitrógeno de la urea (BUN).

Varios: Epistaxis, cambios en las mamas que pueden incluir aumento y sensibilidad, ginecomastia.