VILZERMET

Datos presentados en relación a la administración de Vildagliptina y Metformina como combinación de dosis fija.

Se han reportado casos raros de angioedema con Vildagliptina en una tasa comparable a la observada en controles. Una mayor proporción de casos fue reportada cuando Vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad.

Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con Vildagliptina, estos casos fueron asintomáticos sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. En datos de estudios clínicos con duración de 24 semanas, la incidencia de elevación de ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (clasificado como presente en por lo menos dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2%, 0.3% y 0.2% para 50 mg de Vildagliptina al día, Vildagliptina 50 mg cada 12 horas y todos los comparadores respectivamente. Esta elevación en transaminasas fue generalmente asintomática, no progresiva y no asociada con ictericia o colestasis. En estudios clínicos con la combinación de Vildagliptina más Metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo Vildagliptina 50 mg cada 24 horas más Metformina, mientras no hubo descontinuación por eventos adversos en el grupo de Vildagliptina 50 mg cada 12 horas más Metformina o en el grupo placebo más Metformina.

En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron Vildagliptina 50 mg cada 24 horas en combinación con Metformina (0.9%), en pacientes con Vildagliptina 50 mg cada 12 horas en combinación con Metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo más Metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los brazos de Vildagliptina, además, tiene efecto neutro en el peso corporal cuando se administra con Metformina.

Son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales como diarrea y náusea con la administración de Clorhidrato de Metformina. En el programa clínico de Vildagliptina (n = 2,264), donde fue administrada a razón de 50 mg cada 24 horas o 50 mg cada 12 horas o 100 mg cada 24 horas, la tasa de diarrea fue de 1,2%, 3,5% y 0.8% respectivamente; la tasa de náusea fue 1,7%, 3,7% y 1,7% respectivamente comparado con 2,9% para ambos en el grupo placebo (n = 347) y 26.2% y 10.3% respectivamente en el grupo de Clorhidrato de Metformina (n = 252). Se registraron síntomas gastrointestinales en 13.2% (50 mg cada 24 horas o cada 12 horas) de los pacientes tratados con Vildagliptina y Clorhidrato de Metformina, así como en el 18.1% de los pacientes tratados solo con Clorhidrato de Metformina.

Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en estudios clínicos: a continuación se indican las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron Vildagliptina ya sea en monoterapia o asociada a Metformina, en los estudios con doble enmascaramiento, ordenadas por clase de órgano, aparato o sistema MedDRA y frecuencia absoluta. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia las reacciones se especifican por orden decreciente de gravedad. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente ponderación (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron Vildagliptina 50 mg cada 24 horas (n = 233) o 50 mg cada 12 horas (n = 183) como terapia de adición a Metformina comparada con placebo más Metformina en estudios clínicos doble ciego.

Los estudios clínicos a largo plazo hasta por más de 2 años de duración no mostraron nuevos aspectos de seguridad adicional o riesgos no previstos cuando Vildagliptina se adicionó a Metformina. Al investigar Vildagliptina en asociación con Metformina para el tratamiento inicial, no se observaron nuevos aspectos de seguridad ni riesgos imprevistos.

Asociación con insulina: en los estudios clínicos comparativos en los que se administró 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas asociada a insulina (con o sin Metformina), la incidencia total de abandono debido a reacciones adversas fue de 0.3% en el grupo de Vildagliptina y no se registraron casos de abandono en el grupo placebo. En ambos grupos terapéuticos se registró una incidencia comparable de hipoglucemia (14.0% en el grupo de Vildagliptina y 16.4% en el grupo placebo). Dos pacientes del grupo de Vildagliptina y 6 del grupo placebo refirieron episodios de hipoglucemia severa. Al final del estudio, el efecto en el peso corporal fue neutro (hubo una diferencia de peso > 0.6 kg en el grupo Vildagliptina y ninguna variación de peso en el grupo placebo).

Tabla 2. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas asociado a insulina (con o sin Metformina, n = 371).

Asociación con sulfonilurea (SU): no se notificaron casos de abandono por reacciones adversas en el grupo de Vildagliptina + Metformina + Glimepirida; en cambio, se notificó un 0.6% de abandono en el grupo placebo + Metformina + Glimepirida. En ambos grupos terapéuticos la hipoglucemia fue frecuente (5.1% de casos en el grupo Vildagliptina + Metformina + Glimepirida y 1.9% de casos en el grupo placebo + Metformina + Glimepirida). En el grupo Vildagliptina se registró un episodio severo de hipoglucemia. Al final del estudio, el efecto en el peso corporal fue neutro (hubo una diferencia de peso > 0.6 kg en el grupo de Vildagliptina y < 0.1 kg en el grupo placebo).

Tabla 3. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas asociado a Metformina y una SU (n = 157).

Vildagliptina: en la tabla 4 se enumeran las reacciones adversas en estudios clínicos doble ciego en los que se administró Vildagliptina en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Vildagliptina 50 mg cada 24 horas (n = 409) o 50 mg cada 12 horas (n = 1,373) como monoterapia en estudios clínicos doble ciego.

Ninguna de las reacciones adversas reportadas en la monoterapia con Vildagliptina fueron observadas a tasas superiores clínicamente significativas cuando Vildagliptina fue administrada concomitantemente con Metformina. La incidencia general de abandono en estudios clínicos con monoterapia debida a reacciones adversas no fue mayor en pacientes tratados con Vildagliptina 50 mg cada 24 horas (0.2%), Vildagliptina 50 mg cada 12 horas (0.1%) que para placebo (0.6%) o comparadores (0.5%).

En estudios clínicos de monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuente, reportándose en 0.5% (2 de 409) de los pacientes tratados con Vildagliptina 50 mg cada 24 horas y 0.3% (4 de 1,373) en pacientes tratados con Vildagliptina 50 mg cada 12 horas comparados con 0.2% (2 de 1,082) pacientes en los grupos tratados con un comparador activo o placebo con reporte de eventos no serios ni severos. Vildagliptina no modifica el peso corporal cuando se administra en monoterapia. Los estudios clínicos a largo plazo hasta de 2 años no mostraron datos adicionales de seguridad o riesgos previstos con Vildagliptina en monoterapia.

Reacciones adversas en notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida): se han descrito las siguientes reacciones adversas a través de comunicación espontánea de casos y de casos publicados en la literatura específica. Como dichas reacciones las comunica de forma voluntaria una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia, de modo que ésta se considera desconocida.

*Hepatitis reversible posterior al retiro del fármaco.
*Urticaria, lesiones de piel tipo ampollas y pénfigo ampolloso.
*Pancreatitis.
*Artralgia, en ocasiones de carácter severo.

Clorhidrato de Metformina: las reacciones adversas conocidas a Metformina se resumen en la tabla 5.

Tabla 5. Reacciones adversas conocidas a Metformina.

*Se han descrito casos aislados de anomalías en las pruebas de función hepática o de hepatitis que se resolvieron al suspender la administración de Metformina.
**En muy raras ocasiones se ha observado un descenso de la absorción de vitamina B12 y de su concentración sérica en pacientes tratados durante largo tiempo con Metformina y generalmente sin trascendencia clínica. Se recomienda tener en cuenta dicha etiología en caso de que un paciente presente anemia megaloblástica.

Los efectos gastrointestinales indeseables ocurrieron con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resolvieron espontáneamente en la mayoría de los casos.