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Cada cápsula contiene:
Clorhidrato monohidratado de nilotinib
equivalente a ........... 200 mg
de nilotinib
Excipiente, cbp ............ 1 cápsula
TASIGNA® está indicado para el tratamiento de la fase crónica (CP) y la fase acelerada (AP) de la leucemia mieloide crónica (LMC), positiva para el cromosoma Filadelfia, en pacientes adultos resistentes o intolerantes a por lo menos un tratamiento previo incluyendo el imatinib.
Hipersensibilidad conocida al nilotinib o a cualquiera de sus excipientes.
Los datos descritos enseguida reflejan la exposición a TASIGNA® en 438 pacientes en un estudio multicéntrico de etiqueta abierta. Al corte, 46% de los pacientes con LMC-CP tuvieron duraciones de exposición de 6 a 12 meses y 18% de los pacientes tuvieron una duración de exposición de más de 12 meses, 62% de los pacientes con LMC-AP tuvieron duraciones de exposición de 3 a 12 meses y 10% de los pacientes tuvieron una duración de exposición de más de 12 meses. La dosis utilizada fue de 400 mg dos veces al día. La duración mediana de la exposición en días para estos pacientes con LMC-CP y LMC-AP fue de 245 (1 a 502) y 138 (2 a 503), respectivamente.
Los eventos adversos no-hematológicos relacionados con el fármaco más frecuente fueron urticaria, prurito, náusea, cefalea, fatiga, estreñimiento y diarrea. La mayoría de estos eventos adversos fueron de severidad leve a moderada. El dolor de huesos, artralgias, espasmos musculares y edema periférico fueron observados en menor frecuencia y han sido de severidad leve a moderada. La suspensión de los eventos adversos, independientemente de la causa, fue observada en 16% de los pacientes CP y 14% de los pacientes AP.
El tratamiento emergente de las toxicidades hematológicas incluyeron trombocitopenia (27%), neutropenia (15%), y anemia (13%). Los derrames pleurales y pericárdicos, así como las complicaciones por retención de líquidos ocurrieron en < 1% de los pacientes que recibieron TASIGNA®. La insuficiencia cardiaca congestiva fue observada en <1% de los pacientes. Se reportaron hemorragias gastrointestinales y en el SNC en 1% y ≤ 1% de los pacientes, respectivamente.
Se observó QTcF mayor a 500 msec en 3 pacientes (< 1%). No se observaron episodios de torsade de pointes (transitorio o sostenido) en ninguno de los pacientes.
Las reacciones adversas no hematológicas (excluyendo anormalidades de laboratorio) que se reportan en por lo menos 5% de los pacientes en los estudios clínicos de TASIGNA® se muestran en la tabla 5. Estos se encuentran bajo el rubro de frecuencia, el más frecuente ocupando el primer lugar, utilizando la siguiente conversión: muy común (≥ 1/10) o común (≥ 1/100, ≤ 1/10).
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Tabla 5. Reacciones adversas (≥ 5% de todos los pacientes, N = 438) |
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Clase de sistema orgánico |
Frecuencia |
Reacción adversa |
Todos los grados |
Grado |
Fase crónica grado ¾ |
Fase acelerada grado ¾ |
|
Padecimientos del metabolismo y la nutrición |
Común |
Anorexia |
5 |
0 |
0 |
0 |
|
Padecimientos del sistema nervioso |
Muy común |
Cefalea |
15 |
1 |
2 |
≤ 1 |
|
Padecimientos gastrointestinales |
Muy común |
Náusea |
19 |
≤ 1 |
≤ 1 |
≤ 1 |
|
Piel y padecimientos del tejido subcutáneo |
Muy común |
Rash |
26 |
1 |
< 1 |
0 |
|
Padecimientos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo |
Común |
Mialgia |
8 |
≤ 1 |
≤ 1 |
≤ 1 |
|
Padecimientos generales y condiciones del sitio de administración |
Muy común |
Fatiga |
16 |
≤ 1 |
≤ 1 |
≤ 1 |
Datos adicionales de los estudios clínicos: Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en los estudios clínicos de TASIGNA® con una frecuencia de menos de 5% (común es ≥ 1/100 y < 1/10; poco común es > 1/1,000 y < 1/100; los eventos individuales son capturados con una frecuencia desconocida. Para las anormalidades de laboratorio, los eventos muy comunes (≥ 1/10) que no se incluyen en la tabla 5 están también reportados. Estas reacciones adversas se incluyen basadas en la relevancia clínica y clasificadas de acuerdo a su orden decreciente de seriedad en cada categoría.
Infecciones e infestaciones: Poco común: neumonía, infección del tracto urinario, gastroenteritis, faringitis. De frecuencia desconocida: sepsis, bronquitis, herpes simplex, candidiasis.
Padecimientos de la sangre y sistema linfático: Común: neutropenia febril, pancitopenia. Frecuencia desconocida: trombocitopenia, leucocitosis
Padecimientos endócrinos: Poco común hipertiroidismo. Frecuencia desconocida hipotiroidismo, tiroiditis.
Padecimientos del metabolismo y de la nutrición: Común: hipomagnesemia, hipercalemia, hiperglicemia. Poco común: hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, deshidratación, disminución del apetito, aumento del apetito. Frecuencia desconocida: diabetes mellitas, hipercalcemia, hiperfosfatemia.
Padecimientos psiquiátricos: Común: insomnio. Poco común: depresión, ansiedad. Frecuencia desconocida: estado de confusión, desorientación.
Padecimientos del sistema nervioso: Común: mareo, parestesia. Poco común: hemorragia intracraneala, migraña, tremor, hipoestesia, hiperestesia. Frecuencia desconocida: edema cerebral, pérdida de conciencia, neuritis óptica, neuropatía periférica.
Padecimientos de los ojos: Poco común: hemorragia de ojos, disminución de la agudeza visual, edema periorbitario, conjuntivitis, hemorragia ocular, irritación de los ojos, ojo seco. Frecuencia desconocida: papiloedema, diplopia, visión borrosa, fotofobia, ojo hinchado, blefaritis, dolor ocular.
Padecimientos de los oídos y laberintos: Común: vértigo. Frecuencia desconocida: disminución de la audición, dolor de oído.
Padecimientos cardíacos: Común: palpitaciones, prolongación del QT en el electrocardiograma. Poco común: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, fibrilación auricular, derrame pericárdico, enfermedad arterial coronaria, cardiomegalia, cardio murmur, bradicardia. Frecuencia desconocida: infarto al miocardio, disfunción ventricular, pericarditis, aleteo cardiaco, extrasístoles.
Padecimientos vasculares: Común: hipertensión, rubor. Poco común: crisis hipertensiva, hematoma. Frecuencia desconocida: choque hemorrágico, hipotensión, trombosis.
Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: Común: disnea, disnea por esfuerzo, tos, disfonía. Poco común: epistaxis, dolor faringo-laríngeo, derrame pleural, enfermedad intersticial pulmonar, dolor pleural, pleuresía, edema pulmonar, irritación de garganta. Frecuencia desconocida: hipertensión pulmonar.
Padecimientos gastrointestinales: Común: malestar abdominal, dispepsia, flatulencia. Poco común: pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, melena, distensión abdominal, úlceras bucales, reflujo gastroesofágico, estomatitis, boca seca. Frecuencia desconocida: perforación de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerativa, subíleo.
Padecimientos hepatobiliares: Poco comunes: hepatitis. Frecuencia desconocida: hepatotoxicidad, hepatomegalia, ictericia.
Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo: Común: sudoraciones nocturnas, eccema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, piel seca. Poco común: rash exfoliante, equimosis, cara hinchada. Frecuencia desconocida: eritema nodoso, úlceras de piel, petequias, fotosensibilidad.
Padecimientos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Común: dolor torácico músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético Poco común: debilidad muscular. Frecuencia desconocida: artritis, hinchazón de articulaciones.
Padecimientos renales y urinarios: Poco común: disuria, urgencia para la micción, nicturia, poliaquiuria. Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria.
Padecimientos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: Poco común: dolor de mama, disfunción eréctil, ginecomastia.
Padecimientos generales y condiciones del sitio de administración: Común: pirexia. Poco común: dolor torácico, edema facial, edema gravitacional, enfermedad parecida a la influenza, escalofrío y malestar.
Pruebas complementarias: Muy frecuente: elevación de la lipasa. Frecuente>: concentración sanguínea elevada de amilasa, concentración elevada de alanina aminotransferasa, concentración elevada de aspartato aminotransferasa, concentración sanguínea elevada de bilirrubina, concentración sanguínea elevada de fosfatasa alcalina, concentración elevada de gammaglutamiltransferasa, concentración sanguínea elevada de creatinina-fosfocinasa, concentración sanguínea elevada de glucosa, pérdida de peso, aumento de peso. Infrecuente: concentración sanguínea elevada de lactato-deshidrogenasa, concentración sanguínea reducida de glucosa, concentración sanguínea elevada de creatinina, concentración sanguínea elevada de urea. Desconocida: concentración de troponina elevada, concentración sanguínea reducida de potasio, concentración sanguínea elevada de bilirrubina no conjugada.
En la tabla 6 se presentan las anomalías clínicamente importantes o graves de las cifras del laboratorio de hematología o de bioquímica.
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Tabla 6. Anomalías de laboratorio de grado 3 o 4 |
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|
LMC-FC |
LMC-FA |
|
Anormalidades hematológicas |
Grados 3 o 4 |
Grados 3 o 4 |
|
Neutropenia |
28% |
37% |
|
Trombocitopenia |
28% |
37% |
|
Anemia |
8% |
23% |
|
Anormalidades bioquímicas |
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|
Creatinina elevada |
< 1% |
0% |
|
Lipasa elevada |
15% |
17% |
|
SGOT (AST) elevada |
1% |
< 1% |
|
SGPT (ALT) elevada |
4% |
2% |
|
Hipofosfatemia |
10% |
10% |
|
Bilirrubina elevada (total) |
9% |
10% |
Caja con 28 ó 112 cápsulas de 200 mg.
Vía de administración: Oral.
La terapia debe ser iniciada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con LMC.
Dosis: La dosis recomendada de TASIGNA® es de 400 mg dos veces al día (ver Propiedades farmacocinéticas). El tratamiento debe ser continuado por el tiempo necesario que se note que el paciente se beneficie de ello.
TASIGNA® debe ser tomado dos veces al día aproximadamente en intervalos de 12 horas y no debe ser tomado junto con los alimentos. Las cápsulas deben ser deglutidas enteras con agua. Ningún alimento debe ser consumido por lo menos 2 horas antes de que la dosis sea tomada y ningún alimento adicional de ser ingerido por lo menos una hora después de haber tomado la dosis (ver Precauciones generales, interacciones medicamentosas y Propiedades farmacocinéticas).
TASIGNA® puede ser administrada en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como la eritropoyetina o G-CSF, si estos están clínicamente indicados. TASIGNA® puede ser administrada con hidroxiurea o anagrelida si está clínicamente indicado.
Recomendaciones de monitorización y ajustes de dosis: Un electrocardiograma basal (ECG) se recomienda antes del inicio del tratamiento con TASIGNA® y debería repetirse después de 7 días si hay alguna indicación clínica. La hipokalemia o la hipomagnesemia deben ser corregidas antes de la administración de TASIGNA® y los niveles sanguíneos de potasio y magnesio deben ser monitorizados periódicamente durante el tratamiento, particularmente en pacientes con riesgo de presentar estas anormalidades de los electrolitos (ver Precuaciones generales).
TASIGNA® puede ser temporalmente suspendida y/o su dosis disminuida debido a toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no están relacionadas con la leucemia subyacente (ver Tabla 8).
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Tabla 8. Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia |
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LMC en fase crónica a 400 mg dos veces al día |
CAN* < 1 x 109/lt. |
1. Suspender TASIGNA® y supervisar los conteos séricos |
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Fase acelerada de la LMC a 400 mg dos veces al día |
CAN* < 0.5 x 109/lt. |
1. Suspender TASIGNA® y monitorizar el recuento de células sanguíneas |
* CAN = cuenta absoluta de neutrófilos.
Si el paciente desarrolla toxicidad no-hematológica clínicamente significativa moderada o severa, la dosis debe ser interrumpida y puede ser reanudada a 400 mg una vez al día una vez resuelta la toxicidad. Si se considera clínicamente apropiado, se debe considerar el aumento de la dosis a 400 mg dos veces al día.
Lipasa sérica elevada: Para elevaciones de grado 3 a 4, las dosis deberían ser reducidas a 400 mg una vez al día o interrumpir la dosis. Los niveles de lipasa sérica deberían ser monitorizados mensualmente o como clínicamente indicado (ver Reacciones secundarias y adversas).
Bilirrubinas y transaminasa hepáticas elevadas: Para la elevación grado 3 a 4 de la bilirrubina, las dosis deberían ser reducidas a 400 mg una vez al día o interrumpidas. Los niveles de bilirrubinas y trasaminasas hepáticas deberían ser evaluados mensualmente o como esté indicado clínicamente (ver Reacciones secundarias y adversas).
Si una dosis es olvidada, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis usual prescrita.
Niños y adolescentes: Los estudios clínicos no han sido llevados a cabo en niños y adolescentes.
Pacientes ancianos: Aproximadamente 30% de los sujetos que participaron en los estudios clínicos tenían 65 años o más. No se observaron diferencias mayores en cuanto a la seguridad y eficacia en pacientes de 65 años o más en comparación con los adultos de 18 a> 65 años de edad.
Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia de la función renal. Los estudios clínicos han excluido pacientes con concentraciones de creatinina sérica > 1.5 veces el límite superior del rango normal de valores.
Ya que el nilotinib y sus metabolitos no son excretados por vía renal, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con disfunción renal.
Pacientes con disfunción hepática: La alteración hepática tiene un efecto modesto en la farmacocinética de nilotinib. Los ajustes de dosis no se consideran necesarios en pacientes con alteración hepática, pero los pacientes con alteración hepática deben ser tratados con precaución (ver Precauciones generales).
Alteraciones cardíacas: En los estudios clínicos, los pacientes con enfermedad cardiaca significativa y no controlada incluyendo infarto al miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa fueron excluidos. Debe ejercerse precaución en pacientes con enfermedades cardiacas relevantes (ver Precauciones generales).