SANDRENA

Las reacciones adversas medicamentosas ocurren más comúnmente durante los primeros meses de tratamiento. Son usualmente leves y ceden con la continuación del tratamiento.

Las reacciones adversas medicamentosas registradas, por ejemplo en 3 estudios clínicos fase III (n=611 mujeres en riesgo), fueron incluidas en la tabla cuando se consideraron al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con 50 mcg/día de estradiol o 100 mcg/día de estradiol, respectivamente, después de la aplicación transdérmica.

La siguiente tabla lista las reacciones adversas medicamentosas registradas en estudios clínicos, así como las reacciones adversas medicamentosas reportadas post-comercialización. En general, se espera la experiencia de reacciones adversas en 76% de las pacientes. Reacciones adversas que aparecieron en >10% de las pacientes en estudios clínicos fueron reacciones en el sitio de aplicación y dolor en las mamas.

Los efectos indeseables de acuerdo con la clasificación por órgano y sistema asociados con el tratamiento transdérmico con estradiol, se presentan en la siguiente tabla:
 

Clasificación por órgano y sistema	EAs comunes, ≥1/100 <1/10	EAs poco comunes ≥ 1/1,000 <1/100	EAs raros, ≥ 1/10,000 <1/1,000	Eventos adversos reportados post comercialización con frecuencia desconocida (no puede estimarse de la información disponible)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)		Neoplasia benigna de mama, neoplasia endometrial benigna		Fibromas uterinos
Trastornos del sistema inmune		Reacción de hipersensibilidad		Exacerbación de angioedema hereditario
Trastornos del metabolismo y nutrición	Edema, incremento de peso, disminución de peso	Incremento del apetito, hipercolesterolemia1
Trastornos psiquiátricos	Depresión, nerviosismo, letargia	Ansiedad, insomnio, apatía, labilidad emocional, concentración disminuida, cambios en el humor o líbido, euforia1, agitación1
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Migraña, parestesia, temblores1
Trastornos oculares		Deterioro visual, ojo seco1	Intolerancia a los lentes de contacto
Trastornos cardíacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares	Bochornos	Hipertensión1, flebitis superficial1, púrpura1	Tromboembolismo venoso (ej., trombosis venosa profunda en piernas o trombosis pélvica y embolia pulmonar)2	Eventos isquémicos cerebrales
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales		Dispnea1, rinitis1
Trastornos gastrointestinales	Náusea, vómito, cólicos estomacales, flatulencia	Estreñimiento, dispepsia1, diarrea1, trastorno rectal1		Dolor abdominal, inflamación (distensión abdominal)
Trastornos hepatobiliares			Alteraciones en la función hepática y flujo biliar	Ictericia colestásica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Acné, alopecia, piel seca, trastornos en las uñas1, nódulo cutáneo1, hirsutismo 1, eritema nodoso, urticaria	Exantema	Dermatitis por contacto, eccema
Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo		Trastornos en articulaciones, calambres musculares
Trastornos renales y urinarios		Incremento en la frecuencia/urgencia urinaria, incontinencia urinaria1, cistitis1, decoloración de la orina1, hematuria1
Trastornos del sistema reproductivo y mamas	Dolor/tensión mamaria, sangrado o manchado vaginal irregular, secreción vaginal, trastornos en la vulva/vagina, trastorno menstrual	Crecimiento de las mamas, mamas sensibles, hiperplasia endometrial, trastorno uterino1	Dismenorrea, síndrome parecido al pre-menstrual
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Irritación cutánea, prurito en el sitio de aplicación, dolor, incremento en la sudoración	Fatiga, pruebas anormales de laboratorio1, astenia1, fiebre1, síndrome semejante al gripal1, malestar1

1 Se han reportado casos únicos en estudios clínicos. Dada la pequeña población de estudio (n=611) no puede determinarse con base en estos resultados si los eventos son poco comunes o raros. Ver secciones 

Se han reportado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno/progestinas:
Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p.ej., cáncer endometrial
Infarto al miocardio y apoplejía
Enfermedad de la vesícula biliar
Trastornos de piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme
Probable demencia después de la edad de 65 (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).

Riesgo de cáncer de mama
Se ha reportado un incremento de hasta 2 veces más en el riesgo de tener diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que usan tratamiento combinado de estrógeno-progestina durante más de 5 años.

Cualquier riesgo incrementado en usuarias de tratamiento solamente con estrógenos es substancialmente menor que el observado en usuarias de combinaciones de estrógenos-progestágenos.
El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).
Se presentan los resultados del más grande estudio aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el más grande estudio epidemiológico (MWS).
 

Estudio Millón de Mujeres – Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)	Casos adicionales por 1000 nunca usuarias de TRH durante un periodo de 5 años *2	Razón de riesgo#	Casos adicionales por 1000 usuarias de TRH durante 5 años (95% CI)
TRH solamente con estrógenos
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
Estrógenos-progestágenos combinados
50-65	9-12	1.7	6 (5-7)
*Tomado de las tasas de incidencia basales en países desarrollados. # Razón de riesgo global. La razón de riesgo no es constante, pero incrementará con el incremento en la duración de uso. Nota: puesto que la incidencia de fondo de cáncer de mama difiere por país en la Unión Europea, el número de casos adicionales de cáncer de mama también crecerá de manera proporcional.

Estudios US WHI – riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por 1000 mujeres en el brazo placebo durante 5 años	Razón de riesgo e IC al 95%	Casos adicionales por 1000 usuarias de TRH durante 5 años (IC al 95%)
CEE solamente con estrógenos
50-79	21	0.8 (0.7-1.0)	-4 (-6-0)*3
CEE + MPA Estrógeno & progestinaⱡ
50-79	17	1.2 (1.0-1.5)	+4 (0-9)
*3 Estudio WHI en mujeres sin útero, el cual no mostró un increment de cáncer de mama. ⱡ Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado TRH antes del estudio, no hubo un incremento en el riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento; después de 5 años de tratamiento, el riesgo fue mayor que en las no usuarias.

Riesgo de cáncer endometrial
Mujeres post-menopáusicas con útero
El riesgo de cáncer endometrial es de alrededor de 5 por cada 1,000 mujeres con útero, que no utilizan TRH. En mujeres con útero, el uso de TRH solamente con estrógenos no se recomienda, porque incrementa el riesgo de cáncer endometrial (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).

Dependiendo de la duración del uso solamente de estrógenos y de la dosis de estrógeno, el incremento en el riesgo de cáncer endometrial en estudios epidemiológicos varió de entre 5 y 55 casos extra diagnosticados por cada 1,000 mujeres entre las edades de 50 y 65.

La adición de un progestágeno al tratamiento solamente con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento en el riesgo. En el Estudio de un Millón de Mujeres, el uso de cinco años de TRH combinada (secuencial o continua), no incrementó el riesgo de cáncer endometrial (RR de 1.0 [0.8-1.2]).

Riesgo de cáncer ovárico
El uso de TRH solamente con estrógenos o estrógenos-progestina se ha asociado con un riesgo ligeramente incrementado de diagnóstico de cáncer ovárico (ver sección PRECAUCIONES GENERALES). 
Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos reportaron un incremento en el riesgo de cáncer ovárico en mujeres actualmente utilizando TRH, comparado con mujeres que nunca habían usado RT (RR 1.43, 95% CI 1.31-1.56). Para mujeres de 50 a 54 años tomando 5 años de TRH, esto resulta en alrededor de 1 caso extra por 2,000 usuarias. En mujeres de 50 a 54 años que no están tomando TRH, alrededor de 2 mujeres por 2,000 serán diagnosticadas con cáncer ovárico durante un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso
La TRH se asocia con un incremento de 1.3 - 3 veces en el riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (VTE), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de dicho evento es más probable en el primer año de uso de TRH (ver sección PRECAUCIONES GENERALES). Se presentan los resultados de los estudios WHI.

Estudios WHI – Riesgo adicional de VTE durante 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por 1000 mujeres en el brazo placebo durante 5 años	Razón de riesgo e IC al 95%	Casos adicionales por 1000 usuarias de TRH
Oral, solamente estrógenos*4
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3-10)
Oral estrógenos-progestinas combinados
50-59	4	2.3 (1.2-4.3)	5 (1-13)
*4 Estudio en mujeres sin útero.

 

Riesgo de cardiopatía coronaria
El riesgo de cardiopatía coronaria incrementa ligeramente en usuarias de TRH combinada con estrógenos y progesterona después de la edad de 60 (ver PRECAUCIONES GENERALES).

Riesgo de accidente cerebro-vascular isquémico
El uso de tratamiento solamente con estrógenos y estrógeno + progesterona se asocia con un incremento de hasta 1.5 veces en el riesgo relativo de accidente cerebro-vascular (ACV) isquémico. El riesgo de ACV hemorrágico no incrementa durante el uso de TRH.
Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración de uso, pero como el riesgo basal es altamente dependiente de la edad, el riesgo global de ACV en las mujeres que utilizan TRH incrementará con la edad, ver sección PRECAUCIONES GENERALES.

Estudios WHI combinados – Riesgo adicional de ACV isquémico*5 durante 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por 1000 mujeres en el brazo placebo durante 5 años	Razón de riesgo e IC al 95%	Casos adicionales por 1000 usuarias de TRH
50-59	8	1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)
*5 no se hizo diferenciación entre ACV isquémico y hemorrágico.

 

Reporte de sospecha de reacciones adversas
El reporte de sospecha de reacciones adversas después de la autorización de un medicamento es importante. Esto permite el monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita que los profesionales de salud reporten cualquier sospecha de reacción adversa a través de los correos electrónicos listados en la parte final.