PREVENCIÓN DE MUERTE CARDIOVASCULAR

Diabetes mellitus tipo 2

Un total de 15 582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10 004 fueron tratados con empagliflozina, ya sea sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPARγ, con inhibidores de la DPP-4 o con insulina.

Estos estudios combinados incluyeron al estudio EMPA-REG OUTCOME^® que involucra a 7 020 pacientes con alto riesgo cardiovascular (edad promedio de 63.1 años, 9.3% de los pacientes con al menos 75 años de edad, 28.5% mujeres) tratados con Jardianz^® 10 mg/día (n=2 345), Jardianz^® 25 mg/día (n=2 342), o placebo (n=2 333) hasta por 4.5 años. El perfil de seguridad global de la empagliflozina en este estudio fue equivalente al perfil de seguridad conocido previamente.

En los estudios descritos anteriormente, la frecuencia de eventos adversos (EA) que condujeron a la descontinuación del tratamiento fue similar entre los grupos de placebo, Jardianz^® 10 mg y Jardianz^® 25 mg.

Los estudios doble ciego controlados con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3 534 pacientes, de los cuales 1 183 recibieron placebo, 1 185 Jardianz^® de 10 mg y 1 166 Jardianz^® de 25 mg.

La reacción adversa al fármaco producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual depende del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (véase la descripción de las “Reacciones adversas seleccionadas”).

Insuficiencia cardíaca
Los estudios EMPEROR incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (N = 3726) o fracción de eyección preservada (N = 5895) quienes recibieron tratamiento con empagliflozina de 10 mg o placebo. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2.
La reacción adversa medicamentosa más frecuente fue depleción del volumen (empagliflozina 10 mg: 11.4 %; placebo: 9.7 %).

Enfermedad renal crónica
El estudio EMPA-KIDNEY incluyó pacientes con enfermedad renal crónica (N = 6609) quienes recibieron tratamiento con 10 mg de empagliflozina o placebo. Aproximadamente el 44 % de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2.
No se identificaron nuevas reacciones adversas en el estudio EMPA-KIDNEY.
En general, el perfil de seguridad global de JARDIANZ^® fue consistente para todas las indicaciones estudiadas.

^a Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional.
^b Derivado de experiencia post-comercialización.
^c ver sección de ensayos clínicos para información adicional
^d Observado en pacientes con diabetes mellitus

Descripción de Reacciones adversas seleccionadas

Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para las Reacciones adversas independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia: La frecuencia de la hipoglucemia depende de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para Jardianz^® y para placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con Jardianz^® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfoniluera, y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea. (Véase la sección “Dosis y Vía de administración”).

Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia): La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (<1%) y similar para Jardianz^® como monoterapia y para el placebo, como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina.

La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con Jardianz^® que en aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- una sulfonilurea

Confirmado: glucosa sanguínea ≤ 70 ml/dL o asistencia requerida.
Mayor: Asistencia requerida.
¹ Es decir, pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco de estudio.
² La dosis de insulina como medicamento de base fue estable por las primeras 18 semanas.
³ Esta fue una combinación a dosis fija de empagliflozina con linagliptina 5 mg con un tratamiento de base con metformina.

Infección de las vías urinarias: La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con Jardianz^® 25 mg y placebo (7,0% y 7,2%), y más alta en los pacientes tratados con Jardianz® 10 mg (8,8%). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para Jardianz^® en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y severa para dicho tipo de infección. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: Los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con Jardianz^® 10 mg (4.0%) y Jardianz^® 25 mg (3.9%) que con placebo (1.0%), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino, diferencia que fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron graves.

Aumento de la micción: Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye poliaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Jardianz^® 10 mg (3.5%) y Jardianz^® 25 mg (3.3%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1.4%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia fue comparable entre el placebo y Jardianz^® (<1%).

Depleción del volumen: La frecuencia general de depleción del volumen observada [lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope] fue similar a la observada en el caso del placebo (Jardianz^® 10 mg 0.6%, Jardianz^® 25 mg 0.4 %, y placebo 0.3%). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años de edad en adelante. En los pacientes de ≥75 años de edad (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n=13 402), la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para Jardianz^® 10 mg (2.3%) en comparación con el placebo (2.1%), pero estuvo incrementada en el caso de Jardianz^® 25 mg (4.3%).

Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular: La frecuencia global de los pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre la empagliflozina y el placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0.6%, empagliflozina 25 mg 0.1%, placebo 0.5%; la tasa de filtración glomerular disminuye: empagliflozina 10 mg 0.1 %, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0.3%).

En estudios doble ciego, controlados con placebo de hasta 76 semanas, se han observado aumentos iniciales transitorios de la creatinina (cambio medio desde la línea de base después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0.02 mg / dL, empagliflozina 25 mg 0.01 mg / dL) y disminución inicial transitoria de las tasas de filtración glomerular estimadas (cambio medio desde la línea de base después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1.34 mL/ min / 1.73m², empagliflozina 25 mg -1.37 mL/ min / 1.73m²). Estos cambios fueron generalmente reversibles durante el tratamiento continuo o después de la interrupción del tratamiento (ver sección Ensayos clínicos en la Figura 6 TFGe en el tiempo del estudio EMPA-REG OUTCOME^®).

Población pediátrica
En el estudio DINAMO, se trataron 157 niños de 10 años de edad y más con diabetes tipo 2, de los cuales 52 recibieron empagliflozina, 52 linagliptina y 53 placebo (ver la sección Farmacocinética y farmacodinamia).
Durante la fase comparativa con placebo, la reacción adversa al medicamento más frecuente fue la hipoglucemia (empagliflozina 10 mg y 25 mg, combinadas: 21 %, placebo 9.4 %).
Ninguno de estos eventos fue grave ni requirió asistencia.
En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al perfil de seguridad en adultos con DMT2.