TABLETAS

La evaluación de seguridad de GIOTRIF^® se basa en datos obtenidos de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización.

CPCNP
Estudios controlados
En el estudio pivote LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI fueron tratados con GIOTRIF^® con una dosis inicial de 40 mg administrada una vez al día. Un total de 111 pacientes fueron tratados con pemetrexed/cisplatino. La incidencia general de reacciones adversas al fármaco (ADRs) en los pacientes tratados con GIOTRIF^® fue similar a la observada con pemetrexed/cisplatino (100 % vs. 96 %). La incidencia de ADRs de diarrea (95 % vs. 15 %) y de erupción cutánea/acné (89 % vs. 6 %) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^® que en aquellos tratados con pemetrexed/cisplatino, respectivamente. En el 57 % de los pacientes tratados con GIOTRIF® se efectuaron reducciones de dosis a raíz de eventos adversos. Las reducciones de las dosis observadas en el conjunto de pacientes condujeron a una menor frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 96 % al 52 %).

La discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue menor en los pacientes que recibieron 40 mg de GIOTRIF^® una vez al día en comparación con aquellos que recibieron pemetrexed/cisplatino (8 % vs. 12 %). En los pacientes tratados con GIOTRIF^®, las tasas de discontinuaciones debido a ADRs de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 1,3 % y del 0 %, respectivamente.

En el estudio LUX-Lung 6 (1200.34), un total de 239 pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI fueron tratados con GIOTRIF^® con una dosis inicial de 40 mg, administrada una vez al día. Un total de 113 pacientes fueron tratados con gemcitabina/cisplatino. La incidencia general de ADRs en pacientes tratados con GIOTRIF^® fue similar a la observada con gemcitabina/ cisplatino (98.7% vs. 99.1%). La incidencia de las ADRs diarrea (88.7% vs. 10.6%) y rash/ acné (81.2% vs. 8.8%) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^® que en aquellos tratados con gemcitabina/cisplatino. Hubo reducciones de dosis debido a los eventos adversos en el 33.1% de los pacientes tratados con GIOTRIF^® y en el 26.5% de los pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino. Las interrupciones de la medicación del estudio debido a las ADRs fueron menos frecuentes en los pacientes que recibieron GIOTRIF^® en comparación con gemcitabina/cisplatino (6.3% vs. 39.8%). En los pacientes tratados con GIOTRIF®, las tasas de interrupción debido a las ADRs diarrea y rash/acné fueron 0% y 2.5%, respectivamente.

En el estudio de aval controlado con placebo, LUX-Lung 1 (1200.23), un total de 390 pacientes tratados previamente con un EGFR TKI fueron aleatorizados a GIOTRIF^® y recibieron una dosis inicial de 50 mg una vez al día. Un total de 195 pacientes recibieron placebo. La incidencia general de ADRs en los pacientes tratados con GIOTRIF^® fue superior que en aquellos que recibieron placebo (95 % vs. 38 %). La incidencia de ADRs de diarrea (85 % vs. 6 %) y de erupción cutánea/acné (77 % vs. 13 %) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^®. En el 38 % de los pacientes tratados con GIOTRIF^® hubo reducciones de dosis a raíz de eventos adversos. Las reducciones de las dosis observadas en el conjunto de pacientes condujeron a una menor frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 87 % al 49 %).

La tasa de discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue más alta en los pacientes que recibieron 50 mg de GIOTRIF^® una vez al día en comparación con aquellos que recibieron placebo (8 % vs. <1 %). En los pacientes tratados con GIOTRIF®, las tasas de discontinuaciones como consecuencia de eventos de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 3,6 % y del 1,8 %, respectivamente.

En el estudio pivote LUX-Lung 8 (1200.125), un total de 392 pacientes con CPCNP escamoso fueron tratados con GIOTRIF^® con una dosis inicial de 40 mg administrada una vez al día y un total de 395 pacientes fueron tratados con 150 mg de erlotinib una vez al día. Después del primer ciclo de tratamiento (28 días) se ajustó la dosis de GIOTRIF^® a 50 mg en 39 (10%) pacientes. La incidencia general de ADR en los pacientes tratados con GIOTRIF^® o erlotinib fue del 93% vs. 81% respectivamente. La incidencia de ADR de diarrea fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^® en comparación con aquellos que recibieron erlotinib (70% vs. 33%), mientras que la incidencia de rash/acné fue similar en ambos grupos (67% vs. 67%). En el 27 % de los pacientes tratados con GIOTRIF^® hubo reducciones de dosis debido a eventos adversos. El tratamiento se discontinuó a raíz de ADR en el 11% de los pacientes tratados con GIOTRIF^®, y en el 5% de los pacientes tratados con erlotinib.

Todos los estudios de CPCNP con dosis diarias de 40 mg o 50 mg de GIOTRIF®

La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF^® se evaluó con dosis iniciales de 40 mg o 50 mg administradas una vez al día en análisis combinados de estudios de CPCNP en pacientes con mutaciones del EGFR o enriquecidos por las mismas. El tipo de histología predominante en esta población de pacientes fue el adenocarcinoma de pulmón. Los tipos de ADRs estuvieron generalmente asociados con el modo de acción inhibitorio del EGFR que posee afatinib y el perfil de los ADRs fue concordante entre los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1, respectivamente. Las ADRs de Grado 1 ó 2 de los CTCAE se produjeron en el 58,8 % y en el 53,1 % de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^®, respectivamente. Las ADRs de Grado 3 o 4 de los CTCAE se produjeron en el 38% y en el 41% de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^®, respectivamente. Para ambas dosis, en estas 2 poblaciones de pacientes diferentes, la mayoría de las ADRs fueron Grado 1 ó 2 de los CTCAE. Las ADRs fueron manejables, según se describe en las secciones “Dosis y vía de administración” y “Advertencias y precauciones especiales”. Esto se vio reflejado en las bajas tasas de discontinuación del tratamiento debido a ADRs observadas para ambas dosis iniciales (7 % y 11,7 %).

En la Tabla 8 se proporciona un resumen de las ADRs frecuentes de diarrea y erupción cutánea/acné en una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o enriquecida por la misma, tratada con GIOTRIF® como monoterapia.

Tabla 8: Análisis combinados de eventos de diarrea y erupción cutánea/acnés relacionados con el fármaco tomados de una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o enriquecida por la misma que recibió monoterapia de GIOTRIF^® en estudios clínicos.

De los pacientes que recibieron una dosis inicial de 40 mg, 1 (0,24 %) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4. Entre los pacientes que recibieron una dosis inicial de 50 mg, 1 (0,1 %) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4, y 3 (0,2 %) tuvieron diarrea de Grado 4.

La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF^® se evaluó en el estudio LUX-Lung 8 en pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas que recibieron una dosis inicial de 40 mg. Las ADR más frecuentes estuvieron asociadas con el modo de acción inhibitorio del EGFR que posee GIOTRIF^® y fueron concordantes con las observadas en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1 en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. La mayoría de los pacientes con ADR (65%) tuvo eventos de Grado 1 o 2. La ADR de Grado 3 / 4 de los CTCAE de diarrea se produjo en el 9,9% / 0,5% de los pacientes. La tasa de rash de grado 3 de los CTCAE relacionada con el fármaco fue del 5,9%. Las ADR condujeron a la discontinuación del tratamiento en el 11% de los pacientes. La discontinuación del tratamiento debido a las ADR de diarrea y rash/acné independientemente del grado de severidad, se produjo en el 3,8% y el 2,0% de los pacientes.

Resumen tabulado de las reacciones adversas

En la Tabla 10 se presentan las ADRs clasificadas por SOC y términos preferentes del MedDRA reportadas a partir de cualquiera de los grupos de dosis de GIOTRIF^®, ordenados por población, obtenidos a partir del total de estudios de NSCLC, con dosis iniciales de 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^® una vez al día.

La evaluación de seguridad de Giotrif^® se basa en los datos de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización provenientes de más de 7300 pacientes, incluidos más de 1638 pacientes con NSCLC tratados con una dosis diaria de 50 mg de Giotrif^® como monoterapia, más de 497 pacientes con NSCLC que recibieron 40 mg de Giotrif^® como monoterapia una vez al día, más de 392 pacientes con NSCLC escamoso que recibieron una dosis inicial de 40 mg de Giotrif^® como monoterapia.

Tabla 10: Reacciones adversas mencionadas en la CCDS y las correspondientes frecuencias de acuerdo con la Guía de SmPC de la UE para Giotrif^® en NSCLC con mutaciones del EGFR o enriquecidos por ellas (afatinib 40 mg y 50 mg), NSCLC escamoso (afatinib 40 mg y 50 mg).

^a Para los eventos de ILD y pancreatitis con frecuencia baja, se utilizó un conjunto de datos combinados (SAF-5) que consistió en todos los pacientes tratados con afatinib en los estudios clínicos patrocinados por BI, para calcular la frecuencia.
^b Sobre la base de la experiencia posterior a la comercialización
^c Se incluye el SJS sobre la base de la experiencia posterior a la comercialización. Tal como se establece en la Guía Europea de SmPC 2009 “En caso de detectarse una reacción adversa inesperada a partir de un informe espontáneo, cada estudio adecuadamente diseñado donde esta reacción adversa pudo haberse detectado debe ser revisado a fin de elegir una categoría de frecuencia”. Se revisaron los datos SAF-5 y se identificó 1 evento adverso relacionado con el fármaco cuya frecuencia se calculó como ‘rara’.
^d Se incluye la NET sobre la base de la experiencia posterior a la comercialización, sin que se hayan informado EA relacionados con el fármaco en el conjunto de datos de referencia (SAF-5). Después de utilizar la norma 3/X (Guía Europea de SmPC 2009), se calculó la frecuencia como ‘rara’.