Solución.

Consideración de uso: Inyectable

Cada frasco ámpula contiene:

Natalizumab…………..........................300 mg

Vehículo cbp....................................  15 mL

TYSABRI^® está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en adultos con esclerosis múltiple (EM) remitente recurrente (RR) muy activa. Se considera que los pacientes beneficiados son:

• Pacientes con enfermedad altamente activa a pesar del tratamiento con al menos un tratamiento completo y adecuado con una terapia modificadora de la enfermedad (TME) (para obtener información sobre las excepciones y los periodos de lavado, consultar las secciones Farmacocinética y Farmacodinamia y Precauciones Generales).
  
• Pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente  grave de evolución rápida definida por 2 o más recaídas incapacitantes en un año y con 1 o más lesiones reforzadas con Gd en la RM cerebral o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente.
  

• Hipersensibilidad a natalizumab o a alguno de los excipientes presentes en la fórmula (cada frasco de TYSABRI^® contiene los siguientes excipientes: fosfato monobásico de sodio monohidratado, fosfato dibásico de sodio heptahidratado, cloruro de sodio, polisorbato 80 [E433] yagua para preparaciones inyectables).
  
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• Pacientes con un riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunodepresores o los que presentan inmunodepresión por tratamientos previos, (ver las secciones de Precauciones Generales y Reacciones Secundarias y Adversas).
• En combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad.
  
• Neoplasias malignas activas conocidas, excepto pacientes con carcinoma basocelular de la piel.
  

En estudios clínicos controlados con placebo en 1617 pacientes con EM tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años (placebo: 1135), se produjeron eventos adversos que motivaron la suspensión del tratamiento en el 5.8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 4.8%). Durante el periodo de 2 años que duraron los estudios, el 43.5% de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones adversas (placebo: 39.6%).

Se reportó la mayor incidencia de reacciones adversas identificadas en los estudios controlados con placebo en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab a la dosis recomendada de mareo, náusea, urticaria y escalofrío asociadas a las infusiones.

Lista de reacciones adversas: A continuación se muestran las reacciones adversas comunicadas con natalizumab con una incidencia 0.5% superior a la reportada con placebo. Las reacciones se comunican usando los términos recomendados en la clasificación primaria de órganos y sistemas MedDRA.

Las frecuencias se definen como sigue:

• Frecuentes (≥1/100 a <1/10 pacientes-año), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100 pacientes-año).
  

En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas dentro de cada intervalo de frecuencia en orden decreciente de gravedad.

Descripción de algunas reacciones adversas:

Reacciones a la infusión: En los estudios clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, se definió evento relacionado con la infusión como un evento adverso ocurrido durante la infusión o en el curso de la hora siguiente después de haber finalizado la infusión. Tales acontecimientos se observaron en 23.1% de los pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab (placebo: 18.7%). Los eventos comunicados con más frecuencia con natalizumab que con placebo fueron: mareo, náusea, urticaria y escalofríos.

Reacciones de hipersensibilidad: En los estudios clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, se observaron reacciones de hipersensibilidad en el 4% de los pacientes. En menos del 1% de los pacientes que recibieron TYSABRI^® se observaron reacciones anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron usualmente durante la infusión o durante la hora siguiente posterior a completar la infusión (ver la sección de 'Precauciones Generales'). Durante el periodo post-comercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad que han cursado con uno o más de los siguientes síntomas asociados: hipotensión, hipertensión, dolor torácico, molestias torácicas, disnea, angioedema, además de síntomas más habituales como erupción cutánea y urticaria.

Inmunogenicidad: En 10% de los pacientes con EM provenientes de los estudios clínicos controlados, se detectaron anticuerpos contra natalizumab durante un periodo de 2 años. Aproximadamente, un 6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-natalizumab persistentes (un análisis con resultado positivo, reproducible en un nuevo análisis tras un intervalo de 6 semanas como mínimo). Se detectaron anticuerpos en sólo una ocasión en 4% de los pacientes. La persistencia de los anticuerpos se asoció a una disminución considerable de la eficacia de TYSABRI^® y a un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones asociadas a la infusión y a la persistencia de anticuerpos fueron escalofrío, náusea, vómito y urticaria (ver la sección 'Precauciones Generales').

Si tras aproximadamente 6 meses de tratamiento se sospecha de anticuerpos persistentes, bien debido a una eficacia reducida o bien a que se produzcan eventos relacionados con la infusión, éstos pueden detectarse y confirmarse posteriormente repitiendo el análisis al cabo de 6 semanas del primer resultado positivo. Dado que la eficacia puede reducirse y la incidencia de reacciones de hipersensibilidad o relacionadas con la infusión puede aumentar en los pacientes con anticuerpos persistentes, el tratamiento debe suspenderse en los pacientes que desarrollen anticuerpos persistentes.

Infecciones, incluida LMP e infecciones oportunistas: En los estudios clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, la tasa de infecciones fue de aproximadamente 1.5 por años-paciente, tanto en el grupo de los pacientes tratados con natalizumab como el grupo que recibió placebo. La naturaleza de las infecciones fue generalmente similar en los pacientes tratados con natalizumab y en los que recibieron placebo. Se comunicó un caso de diarrea por Cryptosporidium en estudios clínicos de EM. En otros estudios clínicos se han comunicado casos de infecciones oportunistas adicionales, algunas de ellas mortales. La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con natalizumab durante las infecciones y se recuperaron con un tratamiento adecuado.

TYSABRI^® aumenta el riesgo de desarrollar infecciones por herpes (varicela zoster, herpes simple), así como encefalitis y meningitis. En la experiencia de post-comercialización, se han reportado casos graves, que amenazan la vida y algunas veces fatales de encefalitis y meningitis causados por herpes simple o varicela zoster en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente que reciben TYSABRI^®. La duración del tratamiento con TYSABRI^® antes del inicio varió desde unos meses a varios años (ver la sección de 'Precauciones Generales').

En la experiencia de post-comercialización, se han observado casos raros de necrosis retiniana aguda (NRA) en pacientes que recibieron TYSABRI^®. Algunos casos ocurrieron en pacientes con infecciones del sistema nervioso central por herpes (por ejemplo, meningitis y encefalitis por herpes). Los casos graves de NRA, que afectaron uno o ambos ojos, produjeron ceguera en algunos pacientes. El tratamiento reportado en estos casos incluyó tratamiento antiviral y en algunos, cirugía (ver la sección de 'Precauciones Generales').

Se comunicaron casos de LMP en estudios clínicos observacionales de farmacovigilancia post-comercialización y durante el periodo de Farmacovigilancia pasiva. La LMP suele provocar una discapacidad grave o la muerte (ver la sección de 'Precauciones Generales').

Se han notificado casos de GCN reportados durante el uso de post-comercialización de TYSABRI^®. Los síntomas de la GCN son similares a la LMP.

Eventos hepáticos: Se han notificado casos espontáneos de lesiones hepáticas graves, aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia durante la fase post-comercialización (ver la sección de 'Precauciones Generales').

Anemia y anemia hemolítica: Se han reportado casos raros de anemia y anemia hemolítica en los pacientes tratados con TYSABRI^® en los estudios observacionales de post-comercialización.

Enfermedades malignas: No se observaron diferencias en la tasa de incidencia y en el tipo de enfermedades malignas entre los pacientes tratados con natalizumab y los pacientes tratados con placebo durante un periodo de más de 2 años. No obstante, se requiere de períodos de tratamiento más prolongados antes de excluir cualquier efecto de natalizumab en la incidencia de enfermedades malignas (ver la sección de 'Contraindicaciones').

Población pediátrica: Se evaluaron los eventos adversos graves en 621 pacientes pediátricos con EM, incluyendo un meta-análisis (ver la sección de 'Farmacocinética y Farmacodinamia'). Dentro de las limitaciones de estos datos, no se identificaron señales nuevas en esta población de pacientes. En este estudio se reportó un caso de meningitis herpética en el meta-análisis y no se identificaron casos de LMP en el mismo; sin embargo, se ha reportado LMP en pacientes pediátricos tratados con natalizumab en el ambiente de post-comercialización.

El tratamiento con TYSABRI^® debe iniciarse y supervisarse en todo momento por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas, en centros con fácil acceso a un servicio de RM.

Los pacientes tratados con TYSABRI^® deben ser informados de los riesgos de TYSABRI^®. Después de dos años de tratamiento, los pacientes deben ser informados de nuevo sobre los riesgos de TYSABRI^®, especialmente del mayor riesgo de LMP, y recibir instrucciones junto con las personas a cargo de su cuidado sobre los signos y síntomas precoces de LMP.

Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad y de acceso a un servicio de RM.

Es posible que algunos pacientes hayan estado expuestos a fármacos inmunodepresores (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina). Estos fármacos pueden causar una inmunodepresión prolongada, incluso después de suspendida su administración. Por consiguiente, el médico debe confirmar que estos pacientes no presentan inmunodepresión antes de iniciar el tratamiento con TYSABRI^® (ver la sección de  'Precauciones Generales').

Posología: TYSABRI^® 300 mg se administra por infusión intravenosa una vez cada 4 semanas.

Debe reconsiderarse detenidamente la continuación del tratamiento en pacientes que no muestren signos de beneficio terapéutico después de 6 meses.

La información de seguridad y eficacia de natalizumab a los 2 años se generó de los estudios clínicos doble ciego y controlados. Después de 2 años, la continuación del tratamiento debe considerarse sólo tras volver a evaluar los posibles efectos beneficiosos y los riesgos. Los pacientes deben ser nuevamente informados sobre los factores de riesgo de LMP, tales como la duración del tratamiento, el uso de inmunodepresores previo a recibir TYSABRI^® y la presencia de anticuerpos antivirus de John Cunningham (VJC) (ver la sección de 'Precauciones Generales').

Re-administración: No se ha establecido la eficacia de la re-administración; para obtener más información acerca de la seguridad, ver la sección de 'Precauciones Generales'.

Poblaciones especiales:

Ancianos: No se recomienda el uso de TYSABRI^® en pacientes mayores de 65 años debido a la falta de datos en esta población.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de TYSABRI^® en niños y adolescentes de hasta 18 años. No se puede hacer ninguna recomendación sobre la posología. La información actualmente disponible se encuentra en las secciones de 'Precauciones Generales' y 'Farmacocinética y Farmacodinamia'.

Insuficiencia renal y hepática: No se han realizado estudios para investigar los efectos de la insuficiencia renal o hepática.

Los mecanismos de eliminación y los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que no serían necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Vía de administración: TYSABRI^® se administra por vía intravenosa.

Una vez efectuada la dilución (ver sección 'Precauciones Especiales durante la Preparación, Administración y Desecho') la solución para infusión se administrará durante un periodo aproximado de 1 hora y los pacientes deberán estar bajo observación durante la infusión y durante 1 hora después de finalizada ésta, para detectar posibles signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad.
TYSABRI^® no debe administrarse como inyección en bolo.

Precauciones especiales durante la preparación, administración y desecho:

Instrucciones de uso:

1. Inspeccione el frasco de TYSABRI^® para comprobar la ausencia de partículas antes de la dilución y la administración. Si se observan partículas o si el líquido no es incoloro y transparente o ligeramente opalescente, no debe usarse el frasco.
   
2. Use una técnica aséptica para preparar TYSABRI^® solución para infusión intravenosa. Retire la cápsula levadiza del frasco. Inserte la aguja de la jeringa en el frasco a través del centro del tapón y aspire 15 mL de concentrado para solución para infusión.
   
3. Añada los 15 mL de concentrado para solución para infusión a 100 mL de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%). Invierta suavemente la solución de TYSABRI^® para que se mezcle completamente. No agite.
   
4. TYSABRI^® no se debe mezclar con otros fármacos ni diluyentes.
   
5. Inspeccione visualmente el producto diluido para comprobar la ausencia de partículas o cambios de color antes de la administración. El producto diluido no debe usarse si se observan partículas extrañas o cambios de color.
   
6. El producto diluido debe usarse lo antes posible y en un plazo máximo de 8 horas tras la dilución. Si el producto diluido se conserva a 2-8 °C (no congelar), debe dejarse que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la infusión.
   
7. La solución diluida está prevista para ser infundida por vía intravenosa durante 1 hora, a una velocidad aproximada de 2 mL/minuto.
   
8. Una vez finalizada la infusión, los tubos de infusión intravenosa se lavan con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%).
   
9. Los frascos son para un solo uso.
   
10. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.