Cada tableta contiene:

Dapagliflozina propanodiol equivalente a.......... 5.0, 10.0 y 10.0 mg
de dapagliflozina

Clorhidrato de metformina.............................. 1,000.0, 500.0 y 1,000.0 mg

Excipiente, c.b.p............................................ 1 tableta

XIGDUO^® XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento tanto con dapagliflozina como con metformina sea adecuado.

XIGDUO^® XR no está indicado para uso en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

XIGDUO^® XR está contraindicado en:

• Pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (por ejemplo, como se sugiere por los niveles de creatinina sérica de ³ 1.5 mg/dL [hombres], ³ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración anormal de creatinina), la cual también puede ser provocada por condiciones, como choque cardiogénico, infarto agudo del miocardio y septicemia (véase Precauciones Generales).
  
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
  
• Pacientes con antecedentes de cualquier reacción grave de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
  
• No debe ser utilizado durante el embarazo ni la lactancia.
  

XIGDUO^® XR debe suspenderse temporalmente en pacientes que se sometan a estudios radiológicos que involucren la administración intravascular de materiales de contraste yodados debido a que el uso de dichos productos puede alterar agudamente la función renal (véase Precauciones Generales).

Experiencia clínica:

Dapagliflozina y clorhidrato de metformina: Se utilizaron los datos de un grupo preespecificado de pacientes de 8 estudios controlados con placebo a corto plazo, con la coadministración de dapagliflozina con metformina de liberación inmediata o prolongada para evaluar los datos de seguridad. Este análisis incluyó varios estudios de adición (metformina sola, en combinación con un inhibidor de DPP4 y metformina, o insulina y metformina, 2 estudios de combinación de inicio con metformina, y 2 estudios de pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo 2 que recibieron su tratamiento habitual (con metformina como terapia de base). Para los estudios que incluyeron terapia de base con y sin metformina, sólo se incluyeron pacientes que recibieron metformina en el grupo de 8 estudios controlados con placebo. En los 8 estudios se trató a 983 pacientes una vez al día con 10 mg dapagliflozina y metformina y 1,185 recibieron placebo y metformina. Estos 8 estudios proporcionaron una duración promedio de exposición de 23 semanas. La edad promedio de la población fue de 57 años y 2% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y cuatro por ciento (54%) de la población era de sexo masculino; 88% blanca, 6% asiática y 3% negra o afroamericana. Al inicio, la población había padecido de diabetes durante un promedio de 8 años, la hemoglobina promedio A1c (HbA1c) fue de 8.4% y la función renal era normal o insuficiencia renal leve en 90% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 10% de los pacientes.

La incidencia general de eventos adversos para el análisis de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes tratados con 10 mg dapagliflozina y metformina fue de 60.3% en comparación con 58.2% para el grupo de placebo y metformina. La suspensión de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que recibieron 10 mg dapagliflozina y metformina fue de 4% en comparación con 3.3% para el grupo de placebo y metformina. Los eventos más comúnmente reportados que incitaron a la suspensión y que se reportaron en al menos 3 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina fue insuficiencia renal (0.7%), incremento de creatinina en la sangre (0.2%), disminución de la depuración de creatinina renal (0.2%) e infección de las vías urinarias (0.2%).

Las reacciones adversas reportadas en el grupo combinado de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo (sin importar la valoración de causalidad del investigador) en ³ 2% de pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina, y ³ 1% más frecuentemente en pacientes tratados con placebo y metformina, se muestran en la tabla 10.

* Los 8 estudios controlados con placebo incluyeron 2 combinaciones inicial con metformina, 2 adiciones a metformina, 1 adición a insulina, 1 adición a sitagliptina y 2 estudios con terapia de adición en combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) independientemente del rescate glucémico.
^† Para obtener información sobre hipoglucemia véase Hipoglucemia.
^‡ Infección genital incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección micótica vulvovaginal, balanitis, infección vaginal, micosis genital, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis candida, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, absceso peneano, infección peneano, postitis, absceso vulvar y vaginitis bacteriana.
^§ Infección de las vías urinarias incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección de las vías urinarias, cistitis, infección de las vías urinarias por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.
^¶  Poliuria incluye los términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: polaquiuria, poliuria y micción incrementada.

Dapagliflozina: Se utilizaron dos grupos a gran escala de pacientes para evaluar las reacciones adversas con dapagliflozina 10 mg frente a un control, un grupo de estudio controlado con placebo y un grupo a mayor escala de estudios controlados con activo y placebo.

Estudios controlados con placebo: El primero es un grupo preespecificado de pacientes de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo utilizados para evaluar y presentar todos los datos de seguridad para dapagliflozina con la excepción de malignidad, pruebas hepáticas e hipoglucemia (evaluados por medio de un estudio individual). Este análisis incluyó estudios de monoterapia, varios estudios de adición (metformina, sulfonilurea, pioglitazona, inhibidor de DPP4, insulina, y dos estudios con una combinación de terapias de adición), y un estudio de combinación inicial de metformina. En los 13 estudios se trató a 2,360 pacientes una vez al día con dapagliflozina 10 mg y a 2,295 con placebo (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 13 estudios proporcionan una duración promedio de exposición de 22 semanas. La edad promedio de la población fue de 59 años y 4% fueron mayores de 75 años. Cincuenta y ocho por ciento (58%) de la población fue de sexo masculino; 84% blanca, 9% asiática y 3% negra o afroamericana. En la basal, la población había padecido de diabetes durante un promedio de 9 años, el promedio de HbA1c era de 8.2% y la función renal era normal o insuficiencia renal leve en 88% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.

Estudios controlados con activo y placebo: El segundo es un grupo de pacientes de 21 estudios controlados con activo y placebo utilizados para evaluar y presentar los datos para malignidad y pruebas hepáticas. En este grupo, 5,936 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 3,403 con el control (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 21 estudios proporcionaron una duración de exposición promedio a dapagliflozina 10 mg de 55 semanas (6,247 paciente-años). En ambos grupos de tratamiento, la edad promedio de la población fue de 58 años y 3.5% fue mayor a 75 años. Cincuenta y seis por ciento (56%) de la población era de sexo masculino; 77% era blanca, 16% era asiática y 4% era negra o afroamericana. Al inicio, la población había padecido diabetes durante un promedio de 7 años, 34% de los pacientes tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular, la media de HbA1c era de 8.2%, y la función renal inicial era normal o insuficiencia renal leve en 89% de los pacientes e insuficiente renal moderada en 11% de los pacientes.

También se evaluó dapagliflozina 5 mg en un grupo de pacientes de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo que incluyeron 1,145 pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición promedio = 22 semanas) y 1,393 pacientes tratados con placebo como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición promedio = 21 semanas). Todos los datos de seguridad presentados para dapagliflozina 5 mg pertenecen a este análisis.

La incidencia general de eventos adversos para el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo (tratamiento a corto plazo) en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fue de 60.0% en comparación con 55.7% para el grupo de placebo. La descontinuación de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que habían recibido dapagliflozina 10 mg fue de 4.3% en comparación con 3.6% para el grupo de placebo. Los eventos reportados más comúnmente que provocaron la descontinuación y reportados en al menos 3 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fueron insuficiencia renal (0.8%), disminución de depuración de creatinina (0.6%), creatinina sanguínea incrementada (0.3%), infecciones de las vías urinarias (0.2%) y micosis vulvovaginal (0.1%).

Las reacciones adversas reportadas en este grupo de 13 estudios controlados con placebo (sin importar la valoración de causalidad del investigador) en ³ 2% de los pacientes tratados con 10 mg de dapagliflozina y ³ 1% más frecuentemente que en pacientes tratados con placebo, se muestran en la tabla 11.

* Los 13 estudios controlados con placebo incluyeron 3 monoterapias, 1 combinación de inicio con metformina, 2 adiciones a la metformina, 2 adiciones a la insulina, 1 adición a la pioglitazona, 1 adición a la sitagliptina, 1 adición a la glimepirida y 2 estudios con terapia de adición en combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) sin importar el rescate glucémico.
^† Para obtener información sobre hipoglucemia véase Hipoglucemia.
^‡ Infección genital incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección micótica vulvovaginal, balanitis, infección vaginal, micosis genital, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis candidiásica, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, absceso peneano, infección peneana, postitis, absceso vulvar y vaginitis bacteriana.
^§ Infección de las vías urinarias incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección de las vías urinarias, cistitis, infección de las vías urinarias por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.
^¶ Poliuria incluye los términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: polaquiuria, poliuria y micción incrementada.

Se revisaron, por esquema de tratamiento, reacciones adversas adicionales en ³ 5% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg, ³ 1% más que pacientes en placebo/comparador y reportadas en al menos tres pacientes más tratados con dapagliflozina 10 mg sin importar la relación con dapagliflozina reportada por el investigador. El único estudio con un componente de tratamiento de metformina que cumple con este criterio fue la adición a metformina: cefalea (5.3% dapagliflozina 10 mg y 3.1% placebo).

En un estudio específico de pacientes con insuficiencia renal moderada, se reportaron 13 pacientes con un evento adverso de fractura ósea hasta la semana 104, 8 de los cuales se presentaron en el grupo de dapagliflozina 10 mg. Ocho (8) de estas 13 fracturas fueron en pacientes que presentaban un TFGe de 30 a 45 mL/min/1.73 m2 y 11 de estas 13 fracturas se reportaron dentro de las primeras 52 semanas. No hubo un patrón aparente en relación con el sitio de la fractura. En este estudio se observaron mayores incrementos en los niveles medios de hormona paratiroidea (HPT) y fósforo sérico para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo, en la semana 52 y de forma continua hasta la semana 104, donde los valores iniciales de estos analitos fueron mayores.

Depleción de volumen: Eventos relacionados con depleción de volumen (incluyendo reportes de deshidratación, depleción de volumen o hipotensión) se reportaron en 1.1 y 0.7% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. Se presentaron eventos serios en £ 0.2% de pacientes en los 21 estudios controlados con activo y placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas) con similar incidencia para dapagliflozina 10 mg y el comparador. En el análisis de subgrupos de pacientes que recibían diuréticos de asa o de ³ 65 años de edad en el grupo de 13 estudios controlados con placebo, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue ligeramente mayor en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que en aquéllos tratados con placebo (eventos en pacientes con diuréticos de asa: 2.5% frente a 1.5%; eventos en pacientes ³ 65 años de edad: 1.7% frente a 0.8%, respectivamente).

Eventos relacionados con depleción de volumen se reportaron en 0.6% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 5 mg en comparación con 0.4% que recibieron placebo en el análisis de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo. Ningún paciente con diuréticos de asa y sólo 1 paciente ³ 65 años de edad (0.5%) presentó un evento relacionado con depleción de volumen durante el tratamiento con dapagliflozina 5 mg en comparación con 1 paciente con diuréticos de asa (1.8%) y 1 paciente ³ 65 años de edad (0.4%) tratados con placebo (véase 'Dosis y Vía de Administración' y 'Precauciones Generales').

Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal moderada con TFGe ³ 45 a < 60 mL/min/1.73 m², la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue mayor en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg (4.7%) y dapagliflozina 5 mg (2.3%) que en aquellos tratados con placebo (1.4%).

Infecciones genitales: Se reportaron eventos de infecciones genitales en 5.5 y 0.6% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. Los eventos de infecciones genitales reportados en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fueron de leves a moderados. La mayoría de los eventos de infecciones genitales respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar y rara vez provocaron la suspensión del estudio (0.2% con dapagliflozina 10 mg frente a 0% con placebo). Se reportaron más frecuentemente infecciones en mujeres (8.4% con dapagliflozina 10 mg frente a 1.2% con placebo) que en hombres (3.4% con dapagliflozina 10 mg frente a 0.2% con placebo). Las infecciones vaginales más frecuentemente reportadas fueron micosis vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres.

En 9 de los 13 estudios del grupo de control con placebo se contó con datos de tratamiento a largo plazo. Para este grupo de control con placebo a corto y a largo plazo (la duración promedio del tratamiento fue de 439.5 días para dapagliflozina 10 mg y 419.0 días para placebo), las proporciones de pacientes con eventos de infecciones genitales fueron 7.7% (156/2,026) en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 1.0% (19/1,956) en el grupo de placebo. De los 156 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que tuvieron una infección, 106 (67.9%) tuvieron sólo una y 17 (10.9%) tuvieron tres o más. De los 19 pacientes tratados con placebo que tuvieron una infección, 17 (89.5%) tuvieron sólo una y ninguno tuvo 3 o más.

En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, durante el estudio, los pacientes que tenían antecedentes de infección genital recurrente fueron más propensos a presentar un evento de infección genital (33.3% de los pacientes con antecedentes de infección tratada con dapagliflozina 10 mg y 9.5% de pacientes con antecedentes de infección en placebo) que aquellos sin antecedentes de infección (5.2% con dapagliflozina 10 mg y 0.5% con placebo).

En general, el tratamiento con 5 mg dapagliflozina fue similar al tratamiento con XIGDUO^® XR 10 mg.

Infecciones de las vías urinarias: Se reportaron eventos de infecciones de las vías urinarias en 4.7 y 3.5% de pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. La mayoría de los eventos de infecciones de vías urinarias reportados en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fueron leves o moderados. La mayoría de los pacientes respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar y las infecciones de las vías urinarias raramente provocaron la suspensión del estudio (0.2% dapagliflozina 10 mg frente a 0.1% placebo). Las infecciones se reportaron más frecuentemente en mujeres (8.5% dapagliflozina 10 mg frente a 6.7% placebo) que en hombres (1.8% de dapagliflozina 10 mg frente a 1.3% placebo).

En 9 de los 13 estudios del análisis de control con placebo, se contó con los datos del tratamiento a largo plazo. Para este análisis de control con placebo a corto y a largo plazo (la duración promedio del tratamiento fue de 439.5 días para dapagliflozina 10 mg y 419.0 días para placebo) la proporción de pacientes con eventos de infecciones de las vías urinarias fue 8.6% (174/2,026) en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 6.2% (121/1,956) en el grupo de placebo. De los 174 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que presentaron una infección, 135 (77.6%) tuvieron sólo una y 11 (6.3%) tuvieron 3 o más. De los 121 pacientes tratados con placebo que presentaron una infección, 94 (77.7%) tuvieron sólo una y 12 (9.9%) tuvieron 3 o más. En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, los pacientes que tenían antecedentes de infección recurrente de las vías urinarias fueron más propensos a presentar un evento de infección de las vías urinarias (6.0% de pacientes con antecedentes de infección tratados con dapagliflozina 10 mg y 5.9% de pacientes con antecedentes de infección en placebo) durante el estudio que aquellos sin antecedentes de infección (4.4% con dapagliflozina 10 mg y 3.0% con placebo).

En general, el tratamiento con dapagliflozina 5 mg fue similar al tratamiento con dapagliflozina 10 mg.

Hipoglucemia: La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de terapia de base utilizada en cada estudio. Los estudios de dapagliflozina que incluyeron sulfonilurea o insulina como terapia de adición o de base tuvieron mayor incidencia de hipoglucemia con el tratamiento de dapagliflozina que con el tratamiento de placebo (véase 'Precauciones Generales').

Para los estudios de dapagliflozina en terapia de combinación de inicio con metformina, adicionada a metformina sola o con sitagliptina, la frecuencia de pacientes con episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluyendo placebo, hasta la semana 102 del tratamiento. En todos los estudios de dapagliflozina y metformina que no incluyeron sulfonilurea o insulina, sólo ocurrió un evento de hipoglucemia severa en un paciente que recibió dapagliflozina 10 mg y sitagliptina (sin metformina).

En el estudio de adición a la combinación con metformina y una sulfonilurea durante 24 semanas, no hubo episodios reportados de hipoglucemia severa. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia para 12.8% de pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y 3.7% de pacientes tratados con placebo más metformina y una sulfonilurea.

En el estudio de adición a la metformina que comparó dapagliflozina a glipizida durante 208 semanas, hubo 3 episodios (0.7%) de hipoglucemia severa en pacientes tratados con glipizida más metformina y ninguno en pacientes tratados con dapagliflozina más metformina. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 3.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina más metformina y 45.6% de pacientes tratados con glipizida más metformina.

En el estudio de adición a insulina (sin o con 2 agentes antidiabéticos orales adicionales incluyendo metformina) que comparó dapagliflozina 10 mg más insulina con placebo más insulina durante 24 semanas, hubo 1 episodio (0.5%) de hipoglucemia severa en un paciente tratado con dapagliflozina 10 mg más insulina y 1 episodio (0.5%) en un paciente tratado con placebo más insulina. En la semana 104, se reportaron episodios importantes de hipoglucemia en 1.0 y 0.5% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo como adición a la insulina, respectivamente. Se reportaron episodios menores en 40.3% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina y en 34% de los pacientes tratados con placebo más insulina durante 24 semanas. En la semana 104, se reportaron episodios menores en 53.1 y 41.6% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo como adición a la insulina, respectivamente. En 2 estudios adicionales que también incluyeron una gran proporción de pacientes que recibieron insulina como terapia de base (sola o con uno o más tratamientos orales antidiabéticos) (véase 'Farmacocinética y Farmacodinamia, Información de Estudios Clínicos'), la incidencia de episodios menores de hipoglucemia también se incrementó en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con aquéllos tratados con placebo.

Malignidad: En el análisis de 21 estudios controlados con activo y placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas), la proporción general de pacientes con tumores malignos o no especificados fue similar entre aquéllos tratados con dapagliflozina (1.50%) y placebo/comparador (1.50%) y no hubo señal de carcinogenia o mutagenia en datos de animales (véase 'Precauciones en relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad'). Cuando se consideran los casos de tumores que ocurren en los diferentes grupos sistémicos, el riesgo relativo asociado con dapagliflozina estuvo por arriba de 1 para algunos tipos de tumor (por ejemplo, vesícula biliar y mama) y por debajo de 1 para otros (por ejemplo, sangre y sistema linfático, ovarios, tracto renal). Ni el incremento ni la disminución del riesgo fueron estadísticamente significativos en ninguno de los órganos y sistemas. Considerando la falta de hallazgos de tumores en estudios no clínicos, así como la corta latencia entre la primera exposición al medicamento y el diagnóstico de tumor, se considera improbable una relación causal con cualquier tipo de tumor específico.

Pruebas de función hepática: En el análisis de 21 estudios controlados con activo y placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas), no hubo desequilibrio en los grupos de tratamiento en la incidencia de elevaciones de aminotransferasa de alanina sérica (ALT) o aminotransferasa de aspartato (AST). Se reportó aminotransferasa de alanina (ALT) > 3 veces el límite superior normal (LSN) en 1.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y 1.6% tratados con el comparador. Se reportó aminotransferasa de alanina o AST > 3 veces el LSN y bilirrubina > 2 veces el LSN en 7 pacientes (0.1%) en cualquier dosis de dapagliflozina, 5 pacientes (0.2%) con dapagliflozina 10 mg y 4 pacientes (0.1%) con el comparador.

Eventos relacionados con el decremento de la función renal: En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, se agruparon los términos reportados que hacían referencia a eventos relacionados con la disminución de la función renal (por ejemplo, disminución de depuración de creatinina renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular). Este grupo de eventos se reportó en 3.2 y 1.8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (TFGe basal de ³ 60 mL/min/1.73 m²) se reportaron eventos relacionados con la disminución de la función renal en 1.3 y 0.8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Los eventos relacionados con la disminución de la función renal fueron más comunes en pacientes con TFGe inicial ³ 30 y < 60 mL/min/1.73 m² (18.5% dapagliflozina 10 mg frente a 9.3% placebo).

La creatinina sérica se evaluó en aquellos pacientes con eventos relacionados con la disminución de la función renal, y los incrementos más observados en creatinina fueron £ 0.5 mg/dL a partir del valor inicial. Los incrementos en creatinina generalmente fueron transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles después de la suspensión del tratamiento.

En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, la media de los niveles de creatinina sérica incrementó en una pequeña cantidad en la semana 1 (cambio en la media a partir del valor inicial: 0.041 mg/dL con dapagliflozina 10 mg frente a -0.008 mg/dL con placebo) y hubo una disminución del valor inicial hacia la semana 24 (cambio en la media a partir del valor inicial: 0.019 mg/dL con dapagliflozina 10 mg frente a 0.008 mg/dL con placebo). No hubo más cambios en la semana 102.

Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis de eventos cardiovasculares a lo largo de 21 estudios activos controlados con placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas). Los eventos cardiovasculares se adjudicaron por medio de un comité independiente de adjudicación. El criterio de valoración primario fue el momento del primer evento de los siguientes resultados: muerte cardiovascular, accidente vascular cerebral, infarto de miocardio y hospitalización por angina inestable. Los eventos primarios ocurrieron a una proporción de 1.62 por 100 años paciente en pacientes tratados con dapagliflozina y 2.06 en pacientes tratados con el comparador por cada 100 años paciente. La relación de riesgo de dapagliflozina frente a la del comparador fue de 0.79 (intervalo de confianza a 95%; 0.58, 1.07). El tratamiento con dapagliflozina no está asociado con un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Monoterapia-clorhidrato de metformina: Las reacciones adversas más comunes en ensayos clínicos controlados con placebo reportados en > 5% de los pacientes tratados con clorhidrato de metformina de liberación prolongada y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo incluyeron diarrea y náuseas/vómito (ambos muy comunes).

Signos vitales:

Dapagliflozina: En el análisis de 13 estudios controlados con placebo, se observó una disminución de la presión arterial en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg (cambio en la media de la presión arterial sistólica en sedestación a partir del valor basal en la semana 24 de -3.7 mm Hg y cambio en la media de la presión arterial diastólica en sedestación de -1.8 mm Hg para dapagliflozina 10 mg comparado con el cambio en la presión arterial sistólica de -0.5 mm Hg y diastólica -0.5 mm Hg para el grupo de placebo). La medición de la presión arterial reveló hipotensión ortostática en 13.1% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg frente a 11.3% de pacientes tratados con placebo durante un periodo de tratamiento de 24 semanas. Adicionalmente, en 2 estudios de pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión, la medición de presión arterial reveló hipotensión ortostática en 3.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg frente a 1.7% de los pacientes tratados con placebo en los 2 estudios durante un periodo de tratamiento de 12 semanas (véase 'Farmacocinética y Farmacodinamia, Información de Estudios Clínicos').

No se han observado otros cambios clínicamente significativos en los signos vitales de pacientes tratados con dapagliflozina.

Dosis recomendada:

Tabletas de dapagliflozina/metformina de liberación prolongada: La dosis terapéutica antihiperglucémica con XIGDUO^® XR debe ajustarse al esquema actual del paciente, su eficacia y tolerancia mientras no exceda la dosis máxima recomendada de dapagliflozina 10 mg y metformina 2,000 mg de liberación prolongada.

XIGDUO^® XR generalmente debe administrarse una vez al día por la noche con alimentos. Se encuentran disponibles las siguientes concentraciones:

•  XIGDUO^® XR (dapagliflozina/HCl de metformina liberación prolongada ) tabletas de 5/1,000 mg.
  
• XIGDUO^® XR (dapagliflozina/HCl de metformina liberación prolongada ) tabletas de 10/500 mg.
  
• XIGDUO^® XR (dapagliflozina/HCl de metformina liberación prolongada) tabletas de 10/1,000 mg.
  

Si se considera adecuada la terapia con una tableta de combinación que contiene dapagliflozina y metformina, la dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día. La dosis inicial recomendada de metformina de liberación prolongada es de 500 mg una vez al día, la cual puede titularse a 2,000 mg una vez al día. La dosis máxima de XIGDUO^® XR es dapagliflozina 10 mg/metformina 2,000 mg de liberación prolongada ingerida como dos tabletas de 5/1,000 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada de XIGDUO^® XR en pacientes que necesitan dapagliflozina 10 mg y que actualmente no reciben tratamiento con metformina es de dapagliflozina 10 mg/metformina 500 mg de liberación prolongada una vez al día con un incremento gradual en la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales debido a la metformina.

En pacientes tratados con metformina, la dosis de XIGDUO^® XR deberá proporcionar metformina en la dosis ya administrada o la dosis terapéutica adecuada más cercana. Después de un cambio de metformina de liberación inmediata a metformina de liberación prolongada, debe vigilarse de cerca el control glucémico y deben realizarse los ajustes de dosis necesarios.

Los pacientes que necesitan dapagliflozina 5 mg en combinación con metformina de liberación prolongada pueden ser tratados con XIGDUO^® XR 5/1,000 mg. Los pacientes que necesiten dapagliflozina 5 mg que requieran una dosis de metformina mayor a 1,000 mg deben utilizar los componentes individuales.

No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia de XIGDUO^® XR en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucémicos y que cambiaron a XIGDUO^® XR. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe llevarse a cabo con cuidado y con un monitoreo adecuado, ya que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

Se le debe informar a los pacientes que las tabletas XIGDUO^® XR deben ingerirse enteras y con abundante agua, nunca deben romperse, cortarse o masticarse. En algunas ocasiones, los ingredientes inactivos de XIGDUO^® XR se eliminarán en las heces como una masa suave e hidratada que puede parecerse a la tableta original.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis de XIGDUO^® XR para pacientes con insuficiencia renal leve. XIGDUO^® XR no deberán utilizarse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa (depuración de creatinina [DepCr] < 60 mL/min) o nefropatía terminal (NT) (véase 'Contraindicaciones' y 'Precauciones Generales').

Insuficiencia hepática: Debido a que el daño del funcionamiento hepático se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica en pacientes que toman metformina, se debe evitar XIGDUO^® XR generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática (véase 'Contraindicaciones').

Pacientes pediátricos y adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia de XIGDUO^® XR en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos: Debido a que la metformina se elimina a través del riñón y debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una función renal disminuida, XIGDUO^® XR debe utilizarse con precaución conforme incrementa la edad (véase 'Precauciones Generales').

Pacientes con riesgo de hipovolemia: Para pacientes con riesgo de hipovolemia debido a condiciones coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina 5 mg (véase 'Precauciones Generales' y 'Reacciones Secundarias y Adversas').